霉酚酸酯在肾移植中的治疗药物监测研究及基因多态性的影响

发布时间：2019-05-30 13:32

【摘要】：目的探索对肾移植受者霉酚酸酯(MMF)进行治疗药物监测的意义,同时考察药物代谢酶、转运体的基因多态性对MMF的药动学影响及其与MMF相关胃肠道反应的关联性,为肾脏移植受者霉酚酸酯的临床个体化用药提供参考。方法1.首先建立人血浆中MPA、MPAG的HPLC检测方法并进行方法学验证,进行对206名肾移植受者的MPA、MPAG的药物谷浓度根据是否发生药物不良反应分组,通过ROC曲线分析发现药物不良反应的MPA、MPAG的药物谷浓度截断值。测定24例肾移植早期受者全程AUC,用DAS软件分析药动学参数,用SPSS软件逐步回归法拟合估算MPAAUC0-12h的回归方程,并用Bland-Altman法对其精准性进行评价。2.采用Sequenom Mass Array系统进行UGT、ABCC、ABCG、SLCO1B和SLC22A基因分型,针对24例肾移植早期受者全程测定的AUC,并根据不同基因型进行分组比较其对MMF的药动学影响。另通过随访观察记录199例肾移植受者用药期间的MMF相关胃肠道反应,运用SPSS统计软件和Haploview 4.2遗传分析软件研究基因多态性与MMF相关胃肠道反应的关联性。结果1.MPA、MPAG分别在0.2~50μg/m L,2.5~500μg/m L范围内线性关系良好(r0.999),绝对回收率均80%,方法回收率在90%~110%之间,日内及日间RSD均小于10%。2.在2015年8月~2016年12月期间,共检测肾移植随访患者药物谷浓度820例次,发生感染共55例次,发生MMF相关性胃肠道反应有34例次,发生骨髓毒性有322例次。通过对MPA、MPAG谷浓度进行ROC曲线分析,发现MPA C0小于2.36mg/L,MPAG C0大于40.70mg/L是发生药物不良反应的最佳截断值。3.在有限采样法中,单点拟合的复相关系数均较低,3点以上拟合的复相关系数较高,其中3点(1h、4h、8h)和4点(0.5h、1h、4h、8h)拟合的回归方程与实际MPAAUC0-12h的相关性好、误差低,结合预测精准性、检测成本和可操作性,推荐3点的回归模型MPA AUC0-12h=4.74+4.65C4+1.656C1+4.538C8(r2=0.929)。4.分析不同基因型对MPA、MPAG药动学参数影响:对MPAAUC0-12h有影响的是ABCG2 rs2231142(23.83±3.39 vs 30.40±10.51,p=0.034);对MPAAUC0-12h与MPAG AUC0-12h比值有影响的是SLCO1B1 rs4149057(.0443±.01481vs.0710±.03440,p=0.022),对MPACmax有影响的是SLCO1B1 rs2291075(5.75±1.81 vs 8.17±2.43,p=0.014)。5.UGT1A9 rs13418420、UGT1A8 rs1042597和SLC22A8 rs4149180基因多态性与MMF胃肠道反应显著相关,UGT1A9 rs13418420TT/CT/CC3种基因型在正常组与胃肠道反应组的分布有差异,p=0.0277;UGT 1A8 rs1042597GG/CC/CG3种基因型在正常组与胃肠道反应组的分布有差异,p=0.0277;SLC22A8rs4149180TT/TC/CC3种基因型在正常组与胃肠道反应组的分布有差异,p=0.0062。UGT2B7rs12233719-rs28365062-rs28365063-rs4292394-rs62298861-rs7438135-rs7439366组成的单体型GGAAATC在胃肠道反应组分布频率为0.476,显著高于正常组(分布频率0.309,p=0.028)。结论1.本研究建立的同时测定人血浆中MPA、MPAG的HPLC法具有准确、方便、快速等优点,可以用于肾移植受者血药浓度监测。2.监测MPA及MPAG谷浓度可以作为MMF治疗药物监测指标,MPA C0小于2.36mg/L,MPAG C0大于40.70mg/L是发生药物不良反应的最佳截断值。3.肾移植患者使用MMF,以服药后1h、4h、8h的MPA浓度能够很好的估算MPAAUC0-12h,可作为临床监测MPA治疗药物监测的指标。4.ABCG2 rs2231142,SLCO1B1 rs4149057,SLCO1B1 rs2291075基因多态性是影响MMF在肾移植受者药动学改变的重要因素。5.UGT1A9 rs13418420、UGT1A8 rs1042597和SLC22A8 rs4149180与MMF胃肠道反应显著相关。UGT2B7rs12233719-rs28365062-rs28365063-rs4292394-rs62298861-rs7438135-rs7439366位点构成单体型,其中GGAAATC单体型是MMF相关胃肠道反应发生的危险因素。
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【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R969

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