新型多羟基卤代苯基噻吩-2-甲酮类衍生物的合成与生物活性研究

发布时间：2019-10-23 08:52

【摘要】：海洋作为全球至为重要的资源库，为人们提供了丰富的生物资源。海藻是海洋代谢的原动力，由于其特殊的生存环境，使得其机体内生成许多结构新颖、活性独特的次生代谢产物，为获得全新结构的新药提供了宝贵的化合物来源。海藻中有大量的有机卤化物，尤其是溴酚类化合物。海藻溴酚类化合物是一类海藻自身合成、海洋生物特有的卤代化合物，近年来逐步引起了海洋药物研究者的注意，海藻溴酚化合物具有各种生物活性，如抗氧化、抗微生物、抗肿瘤、抗血栓、抗炎、-葡萄糖苷酶抑制、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制、蛋白酪氨酸激酶抑制、生物拒食等。本课题通过对二苯甲酮为骨架的卤酚化合物进行结构改造，将二苯甲酮中的一个苯环置换成噻吩环。许多天然噻吩类杂环化合物是临床上常用药物，其中噻吩衍生物在抗生素方面的应用较多，带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效。令人感兴趣的是近年来发现β-噻吩衍生物在治疗肿瘤疾病等方面有着新的药理用途，这些特殊的活性将会使该类化合物在未来新药开发中充当重要角色。本文拟在课题组前期探索的基础上，将噻吩环引入骨架结构，进行结构衍生，，设计合成具有新型结构的甲氧基氯代苯基(噻吩-2-基)甲酮类化合物，以期寻找高活性新结构化合物。故本课题设计并合成了48个苯基噻吩-2-甲酮类类化合物，其中11个未见文献报道。本文以取代的苯甲酸、苯甲酰氯或噻吩-2-甲酰氯为主要原料，经芳香环氯代、羧酸酰基化、傅克酰基化、脱保护等反应，合成了系列苯基(噻吩-2-基)甲酮类化合物，并通过核磁共振、质谱确证其结构。对目标化合物进行了蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制、抗氧化、血管内皮细胞损伤保护、抑制平滑肌细胞增殖和抗肿瘤活性等体外活性的筛选，并初步探讨了构效关系。实验结果表明，苯基噻吩-2-甲酮类化合物表现出一定的体外蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制活性和细胞保护活性，其中化合物(3,4,5-三羟基-2,6-二氯-苯基)(噻吩-2-基)甲酮(13c)具有较强的PTK抑制活性，其IC50值为2.39μg/mL。根据活性筛选的结果，本课题探讨了系列化合物的构效关系，为卤酚类化合物进一步的合成与活性研究提供了依据。
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914.5

【参考文献】