丁香苦苷嵌段共聚物肝靶向给药系统及其体内行为研究

发布时间：2020-01-31 14:17

【摘要】：本研究通过对肝脏系统疾病有明确疗效的药物丁香叶中的主要有效成分丁香苦苷(SYR)包封于可生物降解的高分子材料(聚乙二醇修饰的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA))中,以PEG-PLGA为载体制备纳米药物。 1SYR-PEG-PLGA纳米粒的工艺研究与处方筛选以纳米粒的粒径、包封率、载药量等为评价指标,采用单因素考察法与正交设计结合进行工艺与处方优化。优化结果表明,以PEG-PLGA嵌段共聚物为载体材料,poloxamer188为稳定剂,采用复乳法制备的SYR-PEG-PLGA纳米粒(SYR-NPs)溶液外观呈现淡蓝色乳光,总包封率及总载药量分别为(48.8±1.26)%和(11.01±0.39)%；粒径为(87.69±0.39)nm,Zeta电位为-35.7±2.46mV。随后,以外观、复溶性及粒径等为评价指标,采用比较实验法进行冻干工艺研究,结果显示,浓度为3%的海藻糖作为冻干保护剂的SYR-NPs外观呈疏松的白色粉末,复溶性良好；与冻干前比较,包封率、载药量、Zeta电位无变化,粒径稍有增加,但仍小于90nm。经验证显示,重现性较好,工艺可行。 2.SYR-NPs药动学及体内分布研究以SYR生理盐水溶液为对照组,研究SYR-NPs的药动学参数,经大鼠尾静脉注射给药后在设计的时间点眼眶取血,HPLC测定SYR的血药浓度,用3P97软件进行处理数据,拟合药动学参数。结果表明,纳米粒组的药时过程符合二室模型动力学特征。在给药剂量相同时,与生理盐水组相比,SYR-NPs组在大鼠体内的T1/2α和T1/2β显著延长,AUC、血浆清除率显著增高,结果表明将药物制成纳米剂型后,延长了药物在体内的作用时间,使机体对药物的利用率和生物利用度得到了很大提高。以昆明小鼠为实验动物,经过小鼠尾静脉注射SYR-NPs溶液和SYR生理盐水溶液,HPLC法检测全血及各组织中SYR的浓度,梯形法计算SYR在小鼠各组织的蓄积情况。实验证实,纳米粒组与SYR生理盐水组比较,纳米粒组能显著增加给药后小鼠肝组织内SYR和HT的药物含量,且延长了代谢时间,纳米粒能明显提高SYR在肝脏中的分布,显示出纳米粒制剂具备一定的肝靶向特性。 3SYR-NPs药效学研究建立D—GalN诱导的大鼠急性肝损伤模型,采用半自动生化分析仪分析血清ALT.AST活性,光学显微镜观察HE染色病理切片,探讨纳米粒的保肝作用。结果表明,各药物组均能降低大鼠血清中ALT.AST活性,能明显改善肝组织损伤的程度。纳米粒组与SYR组能明显减轻肝组织变性和坏死程度,并减轻炎症反应,且纳米粒作用更为明显,说明SYR-NPs对D—GalN诱导的大鼠急性肝损伤有明显的预防保护作用。 4SYR-NPs体外抗肿瘤活性研究采用MTT法考察纳米粒对HepG2.2.15细胞的毒性,结果表明,游离药物组与纳米粒组对HepG2.2.15细胞增殖均具有抑制作用,并随药物浓度的增加抑制率增大；相同浓度时各组药物的抑制率随时间延长而上升；纳米粒组随孵育时间延长,抑制率逐渐升高并达到游离药物的抑制水平,表明纳米粒组有明显的缓释效应。本研究成功制备了SYR.NPs,其形态圆整且均一,粒径小于90nm,具有较窄的粒径分布；体外释放符合Higuchi方程,具有一定的缓释特性：在大鼠体内的清除较慢,延长了在体内的循环时间,具备一定的长循环效果；在小鼠体内组织分布具有一定的肝靶向作用。对D-GalN诱导的大鼠急性肝损伤有明显的预防保护作用；对HepG2.2.15细胞增殖有抑制作用。
【学位授予单位】：黑龙江中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R96

【参考文献】