CDK2抑制剂吡唑并嘧啶类化合物的设计、合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-03-19 14:04

【摘要】：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs,cyclin-dependent kinase)在细胞分裂周期中起着至关重要的作用,可以主导细胞周期的启动、进行和结束。CDKs抑制剂通过占据ATP结合口袋的活性空腔,抑制蛋白激酶复合物的激活,诱导细胞凋亡,从而达到抑制肿瘤的目的。作为肿瘤靶向治疗的新突破点,CDKs抑制剂的研发是当前科学工作者追求的目标之一。目前CDK2抑制剂作为抗肿瘤药物已进入临床研究,表现出较好的抗肿瘤作用,在治疗癌症方面具有良好的前景。本文通过对已知的CDK2抑制剂构效关系的研究,设计并合成了一类新型吡唑并嘧啶类CDK2抑制剂,对其药理活性的研究,为肿瘤靶向抑制剂的研究与开发提供理论和实验基础。CDK2抑制剂吡唑并嘧啶类化合物的结构设计与分子对接研究。通过对ATP与CDK2的结合模式、已知的抑制剂与CDK2的构效关系分析,设计了一类新型的吡唑并嘧啶类CDK2抑制剂。在AutoDock 4.0软件平台,对所设计的32个CDK2抑制剂进行虚拟活性筛选研究,根据对接自由结合能ΔG和抑制常数Ki值的分析,以及与CDK2的对接模式分析,讨论取代基种类对分子对接结果产生的影响。根据分子对接的预测结果,确定拟合成的15个目标化合物的结构。CDK2抑制剂吡唑并嘧啶类化合物的合成研究。在综述吡唑并嘧啶类化合物合成方法的基础上,确定目标化合物的合成路线。以乙氧基亚甲基丙二腈和叔丁基肼为起始原料,经过Paal-Knorr环化反应、嘧啶关环、卤素取代、Suzuki偶联反应以及缩合反应得到目标产物。通过考察溶剂、温度、催化剂和缩合剂等因素对反应的影响,确定各步反应的最佳条件。利用微波辅助合成等方法,对合成条件进行优化研究,共合成了15个未见文献报道CDK2抑制剂吡唑并嘧啶类化合物,总产率约为30%,并通过1H NMR,13C NMR和质谱进行了结构确认。CDK2抑制剂吡唑并嘧啶类化合物的抗肿瘤药理活性测试。以乳腺癌MCF-7细胞为实验对象,采用CCK-8的方法,对CDK2抑制剂吡唑并嘧啶类化合物进行抗肿瘤药理活性检测。结果表明,设计的吡唑并嘧啶类衍生物对乳腺癌MCF-7细胞具有一定的抑制活性,IC50可达10μM。
【图文】：

图 1-1 细胞周期调控机制Figure 1-1 Mechanism of cell cycle regulation为止，科学家发现的 CDKs 有 13 种亚型，其中，直接调要有 CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK6[7]。它们在结构上由 -螺旋组成的 C 末端和 β-折叠组成的 N 末端组成，末端的形成域之间。CDKs 抑制剂可以占据 ATP 结合口白激酶复合物的激活，诱导细胞凋亡，达到抗肿瘤的目s 家族中，CDK2 的晶体结构无论是在结构还是在生化。它是细胞进行有丝分裂时至关重要的激酶[9]。CDK2度活化、CDK2 和周期蛋白 E 协同异常表达，，都能够导癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌的肿瘤组织中。鉴于 CDK2 与肿瘤发生发展的相关性和重要性，调节细胞分裂将为肿瘤的治疗打开新的局面。目前，找到选用更小的药物来抑制 CDK2 的活性，从而阻止肿瘤细胞

CDK2与三磷酸腺苷(ATP)
【学位授予单位】：北京工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5;R96

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本文编号：2590321