多功能钌基纳米平台控制释放药物对肿瘤同步成像与治疗的研究

发布时间：2020-03-25 04:19

【摘要】：癌症作为全球范围内死亡率最高的疾病之一,至今仍然是一个未被攻克的健康难题。由于肿瘤生物学的多样性、复杂性和异质性,传统的临床治疗手段常常只能取得有限的治疗结果。传统癌症疗法的内在局限性促进了纳米生物技术的发展和应用,纳米技术的迅速发展为纳米药物提供了理论和技术支持。目前纳米药物的研究趋势已从单一疗法逐渐转向具有协同作用的联合疗法,两种或多种单一疗法之间的协同增强作用有助于取得更好的治疗效果(1+12)。纳米药物的最大技术优势在于可以在同一纳米平台上负载多种药物用于肿瘤的协同治疗,甚至可以联合生物成像技术用于肿瘤早期诊断、评估治疗效果等,使诊断治疗一体化。药物递送系统(drug delivery systems,DDSs)是纳米药物最关键的组成成分,其决定着纳米药物的内在性质和治疗方式。DDSs可以分为以下几个类型:脂质体载体、聚合物载体、无机纳米载体等,其中以无机纳米载体种类最多,表面修饰手段也最丰富。无机纳米粒子除了作为药物载体之外,其本身也可以发挥不同的功能,例如铁基纳米作为磁共振成像造影剂、金基纳米作为高效光热试剂等。DDSs的负载能力决定着纳米药物的药效,因此具有高负载能力的纳米载体受到广泛关注。近年来,介孔纳米材料在生物医药工程领域被认为是具有发展潜力的DDSs之一,特别是利用其均一的孔容、易修饰的孔道结构来实现药物的负载和控制释放;另外,二维纳米材料由于具有高的比表面积和特殊的光学性质,在药物递送方面也越来越受到肯定。实体瘤是由癌细胞和许多其他类型的基质细胞组成的,包括成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。每种细胞类型都有其自身功能,它们会嵌入一个由胶原蛋白和蛋白多糖组成的细胞外基质中形成一个特殊的肿瘤微环境,以此来支持肿瘤生长。与正常组织相比,肿瘤微环境具有一些独特性质,如血管异常、低氧水平和微酸pH等。肿瘤相关巨噬细胞在诱导形成肿瘤微环境起着重要作用,针对肿瘤相关巨噬细胞来治疗实体瘤已被证明是一个有效的策略。得益于生物成像技术的快速发展,研究者们开发出多种造影剂不仅能够快速、准确检测肿瘤位置,还能与具有治疗功能的小分子药物结合于同一纳米载体上,实现同步诊断与治疗。基于以上的研究背景,本论文中设计合成了两种多功能钌纳米体系,系统研究它们作为药物载体用于肿瘤诊断治疗的功能,为临床肿瘤疗法提供新的策略。全文共分为三个章节。第一章:绪论,简要介绍了肿瘤微环境的发生以及针对肿瘤微环境的纳米疗法,同时进一步阐述纳米药物在复杂体内环境面临的生物屏障。最后重点介绍了当前基于纳米药物的肿瘤多模联合治疗策略和最新研究进展。第二章:通过多元醇还原法和软模板法合成了具有通孔结构的钌纳米载体(pRuNPs),结合具有温度响应性的聚N-异丙基丙烯酰胺(pNIPAM)并负载上钌配合物(RBT),形成一个诊断治疗纳米体系pRu-pNIPAM@RBT。我们首先研究了pRu-pNIPAM@RBT的光热光动力性能、药物负载和控制释放及其诱导细胞凋亡机制。其次通过荧光和光声双模成像分别监测药物动态和精确定位肿瘤大小,最后通过异种移植皮下肿瘤模型研究pRu-pNIPAM@RBT的抗肿瘤效果。实验结果表明,在生物成像指导下pRu-pNIPAM@RBT能有效地消融肿瘤并且不对周边正常组织产生明显伤害,生物安全性评估也说明了pRu-pNIPAM@RBT具有良好的生物相容性。第三章:制备具有高负载能力的二维雪花状钌纳米,在此基础上合成具有生物响应性的纳米体系RuNPs@ICG-BLZ。利用纳米粒子对实体瘤特有的增强渗透滞留效应(EPR效应)被动靶向肿瘤组织,减少M2型肿瘤相关巨噬细胞并联合光动力学疗法抗结直肠癌。首先我们通过实验证明RuNPs@ICG-BLZ具有较高的药物负载率和敏感的炎症响应性。其次,在细胞水平研究RuNPs@ICG-BLZ诱导细胞凋亡和渗透细胞球的能力。最后利用异种移植小鼠体内实验评估RuNPs@ICG-BLZ抗肿瘤效果,并通过免疫荧光切片研究RuNPs@ICG-BLZ在体内的抗肿瘤原理。
【图文】：

组织器官,纳米粒子,分布和,药物

2. Organ Systems That Dictate Nanoparticle (NP) Circulation, Distr响纳米粒子在体内循环、分布和递送的组织器官。纳米医学肿瘤药物旨在针对不同患者量身定制特定治疗药物。而实现这一重大目是克服药物精确输送至病灶位置过程中所产生的生理和病理并发症[3靶向递送药物到肿瘤方面已经显示出些许潜力，但纳米粒子和生物系统生理学和病理生理学相互作用，且每位患者都是特异的，这阻碍了肿瘤化[38, 39]。许多研究者的目标是开发出对正常组织毒性最小的强化肿瘤特异性药物向治疗仍然存在多种生物学挑战，包括肿瘤的遗传多样性、异质性、药物递送效率低、可能导致全身毒性的脱靶效应等[40, 41]。为了解决以上

细胞,荧光,荧光强度,生物分布

Localization of free RBT (green) and nuclei labeled by DAPI (blue共聚焦检测细胞对 RBT 的吸收情况。体成像和肿瘤定位多功能纳米平台，pRu-pNIPAM@RBT 具有荧光（FL）和光声。为了动态监测药物的积累和生物分布，我们用小动物活体成鼠体内的荧光分布[52]。如 Figure 2-12A 和 12B 所示@RBT 组在瘤内注射后荧光强度都呈现了时间依赖性减弱，，值@RBT 组荧光减少得更慢，说明了 pRu-pNIPAM@RBT 能够延间，这是由于纳米粒子在实体瘤内的 EPR 效应引起的。在注射@RBT 组的荧光强度还有 71%左右，是 RBT 组的 2 倍。在注射
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.5;R943

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