pH响应型仿生化纳米载体用于提高化疗药物抗肿瘤效率的研究

发布时间：2020-03-25 06:50

【摘要】：仿生纳米技术是利用生物体内不同种类的细胞膜包被各种有机或无机纳米颗粒形成生物膜包被纳米体系的技术。仿生膜伪装,即模拟机体内部各种细胞成分在生理和病理过程中的重要作用,利用天然细胞膜携带药物到病灶区域,在药代动力学和生物相容性方面都显示出比合成材料更大的优势,为开发安全的纳米药物提供了一个有前景的解决方案。将天然来源的细胞膜修饰在纳米载体药物的表面赋予了纳米载体多种细胞膜所特有的优势,如良好的生物相容性、低免疫原性、降低网状内皮系统对纳米颗粒的非特异性摄取和延长纳米颗粒在血液中的循环时间,最重要的是,表面修饰细胞膜能赋予纳米颗粒主动靶向病灶的能力。然而,目前鲜有关于优化细胞膜伪装纳米体系的药物释放特性的研究报道,通过引入刺激响应模块加速仿生膜递送体系药物释放的工作更少,但这对于短期内提高疾病治疗效率十分重要。肿瘤是一个极其复杂的系统,包括肿瘤细胞及其周围的各种基质细胞和非细胞成分等。肿瘤的发生、发展和转移在很大程度上都是依赖于肿瘤细胞生长的环境——肿瘤微环境,它与肿瘤细胞相互作用,促进肿瘤细胞的生长,同时肿瘤细胞又反过来使肿瘤组织代谢发生异常,表现为乏氧、组织间质高压、弱酸性、过量表达的生长因子和蛋白水解酶及持续的炎症反应等。近年来利用肿瘤微环境本身的特征或引入外源刺激如光、热、磁、超声等,来设计刺激响应性纳米载体的研究愈来愈多,而且在体内外刺激响应性药物释放均已得到验证,但在仿生纳米递送体系中却鲜有相关研究。赋予仿生膜载药体系刺激响应的功能特性,帮助仿生载体在肿瘤内部快速有效地释放纳米载体内包载的化疗药,这对改善仿生纳米递送体系的药代动力学是十分重要的。这或许是仿生纳米载药递送体系以后的发展趋势之一。因此本文中,我们尝试利用酸敏感高分子PEOz,帮助仿生载体在肿瘤微环境的弱酸性条件(pH=6.5~6.8)下实现pH响应。血小板能够聚集在血管破损处,与肿瘤细胞相互作用,在肿瘤发生、生长和转移过程中发挥重要作用,因此我们选择血小板膜作为仿生膜的主体,通过融合共挤出这一简单的方法将具有pH响应的磷脂材料DSPE-PEOz嵌入血小板膜磷脂双分子层中,最终合成了载带化疗药物阿霉素(Dox)的仿生响应包药载体PEOz-platesome-dox。将此仿生响应包药载体尾静脉注射到荷瘤小鼠体内,在血小板膜介导的主动靶向作用下,载体能够特异性地在肿瘤弱酸性的间质环境以及酸性更强的溶酶体(pH=~5.0)环境下快速释放包载的化疗药Dox,进而杀死肿瘤细胞。我们在体内外实验中进行了pH响应验证、肿瘤靶向能力和抗肿瘤效率研究,通过与非酸响应血小板膜组(PEG-platesome-dox)和单纯酸响应脂质体组(PEOz-liposome-dox)对比,我们的仿生响应包药载体PEOz-platesome-dox综合了PEOz带来的pH响应释放特性和血小板膜介导的主动靶向能力,表现出较高的抗肿瘤效率。我们设计了一种将弱酸刺激响应特性融入仿生载药体系的便捷方法,后续还可将其他刺激响应特性如(ATP、酶、GSH、乏氧和温度响应)赋予仿生载体,这种刺激响应仿生体系不仅适用于肿瘤治疗,还能应用于其它的疾病,如治疗炎症和血栓等。我们的这种策略展示出了工程化仿生膜体系作为新一代生物相容、高效的载药方法在生物领域中极大的应用潜力。
【图文】：

纳米颗粒,细胞膜,包被,纳米药物

吉林大学硕士学位论文源的细胞膜具有不同病灶的同源靶向能力，这大大增强了纳米颗粒在肿瘤灶的富集，从而提高治疗效率，降低毒副作用[13-15]。目前这种天然来源的细胞膜用来包被纳米颗粒的仿生策略已被用于各种疾病的治疗，包括肿瘤、炎症性疾病、血栓相关性疾病和心脏损伤修复等疾病[16-19]。1.1.2 仿生膜包被在纳米药物抗肿瘤领域中的应用

红细胞膜,纳米颗粒

图 1.2. 红细胞膜修饰包被的纳米颗粒。利用低渗处理的方法从红细胞中提取细胞膜，，通过与聚合物的纳米颗粒物内核一起共挤出得到红细胞膜包被修饰的纳米颗粒。红细胞膜仿生纳米颗粒保留了很多与原始红细胞膜同样的表面标志物，如 CD47 作为红细胞膜的标志性分子标记物能够帮助免疫逃避和延长血液循环[28]。Figure 1.2. RBC membrane-coated nanoparticles. Cell membrane can be derived from RBCsusing hypotonic treatment. When coextruded with polymeric nanoparticulate cores, RBCmembrane-coated nanoparticles are formed. The nanoparticles retain many of the same surfacemarkers as the original RBCs, including the self-marker CD47 that allows for immune evasionand long blood circulation[28].1.1.2.2 白细胞膜包被的纳米颗粒递药体系白细胞是血液循环中除红细胞之外的又一细胞主体成分，包括多种炎症细胞有中性粒细胞，树突状细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞和肥大细胞，以及淋巴细
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;R96

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