去氢骆驼蓬碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤作用机制研究

发布时间：2020-04-06 08:02

【摘要】：去氢骆驼蓬碱是一种天然来源的β-咔啵啉类生物碱,具有广泛的药理活性,近年来有关其抗肿瘤活性受到人们的广泛关注。本研究在有关其抗肿瘤活性构效关系分析的基础上,以去氢骆驼蓬碱为起始原料,设计并合成了31个结构新颖的N~9-取代(3,5a~5n,8a~8h)和N~(2,9)-双取代(10a~10h)去氢骆驼蓬碱衍生物,并通过~1H、~(13)C NMR及HR-ESI-MS图谱确定了它们的结构。采用CCK-8法评价了上述化合物对人肺腺癌A549细胞、人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞、人胰腺癌PANC-1细胞以及人骨肉瘤U2OS细胞等四种肿瘤细胞的生长抑制活性,结果表明化合物7,8g,10d,10e和10f对肿瘤细胞具有较强的细胞生长抑制活性,其中N~(2,9)-双取代去氢骆驼蓬碱衍生物10f的活性最强。初步的构效关系分析表明:在N~9位引入适当基团的前提下,N~2位引入苄基可以显著提高化合物的抗肿瘤活性;在N~(2,9)-双取代去氢骆驼蓬碱衍生物中,N~9位引入酯基比引入酰胺基更能提高化合物的抗肿瘤活性。接着考察了化合物10f对肿瘤细胞(A549、MDA-MB-231)和人正常肺纤维HLF-α细胞的选择性以及对细胞周期的影响。结果表明化合物10f能够选择性抑制肿瘤细胞的生长(IC_(50)值依次为3.2和4.5μM),而对正常细胞影响不大。细胞周期实验表明,化合物10f能够部分地阻滞细胞在S期;同时,亚G1期细胞(sub-G1峰,往往表现为死细胞)分析发现该化合物在100 nM浓度下作用24小时就可以引起细胞死亡,这是目前报道的该类型化合物中活性最强的化合物。抗肿瘤作用机制研究表明,以上化合物并不能引起DNA损伤,这与之前文献报道的结果不同;同时,我们的研究发现化合物10f在诱导肿瘤细胞凋亡的同时抑制了自噬,是一种新的作用机制。考虑到化合物10f结构中存在酯键,我们首先在体外通过HPLC方法考察了化合物的稳定性,结果表明其稳定性良好。同时,还采用UPLC-Q-TOF-MS方法考察了化合物在细胞内的稳定性,结果表明其稳定性良好。以上研究为去氢骆驼蓬碱类抗肿瘤药物的研究与开发提供了一定的依据和理论基础。
【图文】：

图.旧鱿既扣‘即.鹤山，〔硬dm们仍r，
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 利国威;刘得玺;应百平;;双照射法在骆驼蓬碱结构鉴定中的应用[J];中草药;1988年01期

2 许招懂,潘启超;高效液相法测定兔和小鼠血中骆驼蓬碱浓度及药代动力学研究[J];癌症;1990年02期

3 边棣;李观海;张洪泉;;去氢骆驼蓬碱对小鼠免疫功能的影响[J];新疆医学院学报;1987年04期

4 许招懂,潘启超;骆驼蓬碱抗癌作用研究[J];癌症;1989年02期

5 孙殿甲;郑立明;刘得玺;陈明;;骆驼蓬总碱注射液在兔体内药物动力学研究[J];西北药学杂志;1989年03期

6 利国威;应百平;刘得玺;;γ-去氢骆驼蓬碱的分离和结构[J];Journal of Integrative Plant Biology;1989年05期

7 夏蕾;;骆驼蓬提取物、去氢骆驼蓬碱和骆驼蓬碱抗人低密度脂蛋白氧化的作用[J];国外医药(植物药分册);2007年04期

8 武振亮,史延年,张莹芳,郑巧兰,贺志功,李云荫;新植物生长调节剂——骆驼蓬碱对小麦的增产作用及生理效应研究[J];作物学报;1993年04期

9 胡阴;谢辉;;去氢骆驼蓬碱在骨和软骨代谢方面的研究进展[J];中南大学学报(医学版);2016年03期

10 顾帆;顾月清;;去氢骆驼蓬碱通过诱导凋亡发挥抗肿瘤药理作用研究进展[J];中成药;2014年06期

相关会议论文 前6条

1 赵爽;王贝贝;赵玲玲;郑尊善;王学忠;昶国平;魏雅蕾;刘永刚;;民族药骆驼蓬种子及其炮制品中去氢骆驼蓬碱的含量测定[A];中华中医药学会中药化学分会第九届学术年会论文集（第一册）[C];2014年

2 蒋勇军;张娜;;骆驼蓬碱和CDK2激酶相互作用的分子模建研究[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集（上册）[C];2005年

3 胡慧华;陆锦锐;;骆驼蓬的研究综述[A];2013第六次临床中药学学术年会暨临床中药学学科建设经验交流会论文集[C];2013年

4 宋震亚;刘济仁;;去氢骆驼蓬碱诱导人胃癌细胞SGC-7901细胞凋亡[A];2005年浙江省消化系疾病学术会议论文汇编[C];2005年

5 贝永燕;夏鹏;张学农;;骆驼蓬总碱抗肿瘤活性组分配比优化及其自组装聚合物胶束的研制[A];第十一届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C];2012年

6 贝永燕;郭哲宁;夏鹏;张学农;;骆驼蓬总碱抗肿瘤活性组分配比及其自组装聚合物胶束[A];2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C];2012年

相关博士学位论文 前2条

1 李娜;去氢骆驼蓬碱单体衍生物及3种倍半萜内酯的细胞毒活性研究[D];西北农林科技大学;2015年

2 王长虹;盐酸去氢骆驼蓬碱胶囊剂的研究[D];新疆医科大学;2002年

相关硕士学位论文 前10条

1 任益昌;去氢骆驼蓬碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤作用机制研究[D];暨南大学;2018年

2 夏衍;去氢骆驼蓬碱衍生物生物活性、作用机理及构效关系研究[D];华南农业大学;2016年

3 张皓;去氢骆驼蓬碱在犬肺缺血再灌注损伤的作用研究[D];新疆医科大学;2015年

4 祝绍文;骆驼蓬碱衍生物的杀线虫活性及作用机理研究[D];华南农业大学;2016年

5 张忠飞;去氢骆驼蓬碱二聚溴盐的合成及其活性初步研究[D];西北农林科技大学;2013年

6 孙坤;去氢骆驼蓬碱对胃癌COX-2表达的影响及其生物学效应[D];南京医科大学;2014年

7 杨永新;去氢骆驼蓬碱明胶微球的体外释药特性与体内药动学研究[D];新疆医科大学;2001年

8 刘济仁;去氢骆驼蓬碱诱导人胃腺癌SGC-7901细胞凋亡[D];浙江大学;2006年

9 高炜玮;盐酸去氢骆驼蓬碱胶囊的动物体内药物动力学研究[D];新疆医科大学;2001年

10 左高磊;趋骨性他汀类化合物与去氢骆驼蓬碱衍生物的合成[D];湖南师范大学;2008年

，

本文编号：2616245