曲克芦丁对吡柔比星所致大鼠慢性心肌损伤保护作用及机制初探

发布时间：2020-04-10 07:29

【摘要】：背景:目前,THP作为我国常用的蒽环类抗肿瘤药物,已广泛地用于治疗实体恶性肿瘤和血液系统肿瘤,但同时又伴有多种严重的毒副反应,其中以心脏毒性最为明显。THP所致心脏毒性作用发生机制可能与氧化应激损伤及其依赖的相关分子途径有关。目前,防治蒽环类药物所致心脏毒性的最有效方法是心血管保护类药物的应用。TRX是黄酮类化合物芦丁的衍生物,可改变毛细血管通透性,具有抗炎、抗氧化、抗过敏等多种药理作用。本实验采用THP复制大鼠慢性心肌损伤模型,探究TRX对THP所致心肌损伤保护作用及其相关分子机制。目的:本研究采用尾静脉注射THP(3mg/kg,6w),复制大鼠慢性心肌损伤模型,通过观察大鼠一般状态及体重变化、心电图变化分析、心功能参数测定、血清氧化相关的活性物质检测、血清心肌酶检测、心肌组织形态学改变、AKT、P-AKT、Caspase家族及相关凋亡蛋白在心肌组织中的表达水平,探讨TRX对THP所致大鼠慢性心肌损伤保护作用及分子机制,为临床上应用TRX防治THP所致心脏毒性作用提供理论依据。方法:健康成年雄性Wistar大鼠,体重160±20g,采用THP复制大鼠慢性心肌损伤模型,实验设为6组:正常组(CON组),吡柔比星组(THP)、吡柔比星+右雷佐生组(THP+DZR)、吡柔比星+曲克芦丁低剂量组(THP+TL组)、吡柔比星+曲克芦丁中剂量组(THP+TM组)、吡柔比星+曲克芦丁高剂量组(THP+TH组)。在实验的1~7w内,TRX各剂量组大鼠每天给予不同剂量的TRX的水溶液(25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg),其余各组均给予生理盐水处理。在实验第8天,除DZR组尾静脉注射30mg/kg DZR,TRX组给予不同剂量TRX水溶液处理,CON和THP给予生理盐水。各组大鼠经上述处理后,待30min,除CON组尾静脉注射等体积的生理盐水外,其余各组均注射3mg/kg THP,连续6w。观察大鼠大鼠一般状态及体重变化、心脏系数、心电图变化、心功能参数、心肌组织形态学改变,测定血清心肌酶和相关氧化活性物质含量变化,采用Western blotting方法检测AKT、P-AKT、Caspase家族及相关凋亡蛋白的表达水平。结果:1.连续6w尾静脉注射吡柔比星后,吡柔比星组大鼠出现一般状态差(死亡率为33.3%),体重下降,心脏系数增加,心率显著减慢、Q-T间期延长、QRS波群电压和降低,LVEDP升高、LVSP、±dp/dtmax降低,血清LDH、CKMB、cTn-T和BNP水平升高,镜检大鼠心肌组织产生心肌纤维排列不规则,心肌细胞水肿,间隙明显增宽,胞浆中可见细胞质溶解产生空泡变性和炎性细胞浸润等情况。预防给予TRX,可显著改善上述指标,提示曲克芦丁对THP所致大鼠慢性心肌损伤具有一定的保护作用。2.曲克芦丁可改善吡柔比星所致的大鼠血清SOD活性下降,MDA的含量升高;升高Pro-Caspase-9、Pro-Caspase-3、Bcl-2等蛋白表达量,降低Cleaved Caspase-3、Bax蛋白表达量。说明曲克芦丁对吡柔比星所致慢性心肌损伤的保护作用是通过抑制氧化应激反应,调控Caspase信号通路实现的。3.曲克芦丁各剂量对P-AKT的影响有较大差异,曲克芦丁低剂量组对P-AKT无影响,曲克芦丁中剂量组可升高P-AKT表达水平,曲克芦丁高剂量组可降低P-AKT的表达。不论曲克芦丁低、中、高三个剂量组对P-AKT表达的影响如何,均不影响下游Pro-Caspase 9、Pro-Caspase-3、Cleaved Caspase-3、以及Bcl-2和Bax凋亡蛋白表达,即曲克芦丁调控Caspase信号通路依然是确实存在的。表明曲克芦丁对THP所致大鼠慢性心肌损伤的保护作用可能是调节Caspase信号通路上凋亡因子实现的,与P-AKT无关。结论如下:1.曲克芦丁对吡柔比星所致慢性心肌损伤具有保护作用。2.曲克芦丁对吡柔比星所致慢性心肌损伤的保护作用是通过抑制氧化应激反应,调控Caspase信号通路实现的。3.曲克芦丁调节Caspase信号通路改善THP所致大鼠慢性心肌损伤的保护作用与P-AKT无关。
【图文】：

图 3.1 TRX 对 THP 所致大鼠慢性心肌损伤大鼠心电图的影响TRX 对 THP 所致慢性心肌损伤大鼠心电图指标的影响（Meann QRS（mV） Q-T（ms） HR（次10 0.39±0.04 56.35±2.7 462.3±18 0.22±0.03*76.76±5.7*360.0±910 0.24±0.03*68.04±3.5 417.6±19 0.29±0.01*#67.70±4.0*#402.0±110 0.32±0.03*#Δ63.73±3.3#Δ429.5±110 0.35±0.02*#Δ63.58±3.2#Δ440.0±1

TRX 对 THP 所致慢性心肌损伤大鼠心脏与 CON 组比较，*p<0.05；与 THP 组相比，#pP 所致慢性心肌损伤大鼠血清心肌（表 3.4），THP 组大鼠血清 LDH、CK对照组（P<0.05）；与 THP 组相比，DZRCKMB、cTn-T、BNP 含量（P<0.05）；TH于 DZR（P<0.05）。P 所致慢性心肌损伤大鼠血清心肌酶活性LDH（U/L）CKMB（ng/ml）cTn-T（76.6±2353.4 12.3±0.8 473.4±262.8±3361.6*16.9±1.2*525.9±4
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R965

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本文编号：2621935