可降解磺酸甜菜碱型纳米凝胶抗肿瘤研究

发布时间：2020-04-22 06:29

【摘要】：恶性肿瘤是威胁人类健康的主要因素之一,发病率呈逐年上升的趋势,其中头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤发病率的5.6%。化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一,尤其对于晚期全身转移的患者而言更是如此。然而,传统意义的化疗药物往往存在生物利用度低、毒副作用大,治疗效果不能满足临床的要求。探索研究新型智能化的纳米抗肿瘤药物载体用于恶性肿瘤的治疗具有非常重要的意义,也是本论文研究的目的。本论文中,我们首次采用蒸馏沉淀聚合的方法,以磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)为单体,根据肿瘤组织微环境的特点,以含二硫键的N,N-双(丙烯酰)胱胺(BAC)为交联剂设计制备了可还原降解的PSBMA纳米凝胶。二硫键的引入一方面赋予纳米凝胶还原响应性,另一方面又可以通过部分打开二硫键在表面修饰功能基团,赋予纳米凝胶一定的功能性。因其较强的亲水特性,可以通过物理方法负载抗肿瘤药物,通过药物控释实验验证其还原环境下的对药物的控制释放情况;药代动力学以及生物分布实验检验纳米凝胶在肿瘤区域的富集效果;最后,体内抑瘤实验进一步的验证该纳米载药系统的抑瘤效果。实验结果表明,该纳米凝胶具有良好的胶体稳定性、粒径大小可控,载药量高达10.8%。生理条件下,载药后的纳米凝胶性质稳定,48 h后仅释放出负载药物的10%,而在还原条件下(10 mM GSH)48h后几乎释放出所有负载的药物。空白凝胶细胞实验以及体内生物安全实验均证明了该纳米凝胶良好的生物相容性。载药后的纳米凝胶(PSBMA-DOX)与纯DOX对下咽癌细胞(FaDu)具有相似的杀伤效果。药代动力学以及生物分布实验表明两性离子纳米凝胶具有良好的血液长循环特性、无免疫原性以及靶向肿瘤组织的特性,48 h后血液中纳米凝胶的含量仍高达20.3%ID/g,肿瘤组织的富集量达到10.7%ID/g。动物抑瘤实验结果显示,PSBMA-DOX抑瘤效率达到90%,治疗效果远远好于单纯DOX,并且降低了DOX的心脏毒性。综上所述,可降解两性离子纳米凝胶是一种理想的药物输送载体,也为临床化疗治疗提供了新的思路。
【图文】：

示意图,纳米颗粒体,示意图,存留时间

图 1-2 靶向性纳米颗粒体系示意图。Fig.1-2 Sketch of targeted nanocarrier system.[29]纳米药物载体的尺寸是决定其在血液循环中存留时间的关键因素，不同粒径

示意图,两性离子,可降解,纳米

如示意图 2-1 所示，，我们选取 SBMA 为单体，采用含二硫键的 BAC 为交联剂，AIBN 为引发剂，使用蒸馏沉淀聚合的方法制备具有还原响应性的可降解两性离子纳米凝胶。蒸馏沉淀聚合是一类较常见的制备纳米凝胶的方法，实验步骤简单，无需添加有毒性的表面活性剂，反应体系较为环保，后处理过程也较为简便等优点。反应过程中持续通入氮气，维持反应环境的稳定性。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943;R96

【参考文献】