基于结构特征的毒效因子发现

发布时间：2020-04-22 11:08

【摘要】：药物不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)是现代医疗保健领域的一大挑战。其显著增加病人发病率和死亡率,不仅对医疗保健系统造成负担,也给药物的研发和药物的安全性带来了诸多挑战。虽然已有诸多研究从各个层面构建药物不良反应的预测模型,并取得了一定成效;但鲜有工作能建立药物化学分子的结构特征与其临床不良反应之间的关联。本课题围绕药物结构特征展开,从药物不良反应知识本体库ADReCS v2.0获取药物的清单,通过人工层层筛选,最终建立1,313个药物和4,670个药物不良反应的首选语词条的数据集。通过 Scaffold Network Generator、PaDEL-Descriptor和Open Babel等工具,我们将药物的结构特征以核心骨架(Scaffold)和分子指纹(Fingerprint)的形式呈现,并采用三种不同的方案分析这些结构特征。我们通过骨架网络分析了 1,219个药物及其对应的4,837个骨架。其中,超过五分之一的药物集中于22个核心骨架,尤其是苯环。关联分析结果表明,191个骨架至少与一个ADR有显著关联(q0.01)。药物不良反应相似性的比较得出,即使药物核心骨架相同,药物所引起的ADR还是只有小部分相同。为了进一步确认药物结构片段是否更适合用于表征药物不良反应,我们基于PubChem Fingerprint的关联分析,从中找到12,095对显著关联对(q0.01)。其中,408个分子指纹对多数药物不良反应来说是危险因子(OR1),另外有174个是安全分子指纹(OR1)。此外,利用信息论的方法,我们找出每个药物不良反应的最有可能的前50个毒效团(Toxicophore),随后基于支持向量机和随机森林算法,构建了粒性白血球缺乏症和药物滥用的预测模型。其中,随机森林算法在外部验证集的表现更佳,十重交叉验证和外部测试集评估的准确率都超过60%。最后,我们从生物活化的角度,试图分析了药物不良反应的发生机制。综上所述,药物结构不仅与药物的疗效相关,也影响着药物不良反应的发生。基于药物结构特征的分析,能进一步了解药物结构以怎样的形式参与药物不良反应的发生,为药物不良反应的发生机制提供帮助,也为构建更加普适、稳健的药物不良反应预测模型指明方向。
【图文】：

子结构,指纹

分子指纹是按照一定的规则将分子切分成若干子结构，以“１”和标逡逑记是否含有特定的结构片段，并按顺序串联起来，形成的一串有序的二进制序列。逡逑？这样，每个分子的结构就转化成一串二进制序列，如图１．２所示。逡逑＂0｜0｜ｌ｜0｜0｜0｜ｌ｜0｜0｜ｌ｜逡逑图１．２子结构指纹（１０邋ｂｉｔｓ）的表示Ｗ逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｍｏｌｅｃｕｌｅ邋ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ逡逑分子指纹类型是基ｒ？分ｆ表示如何转换成比特串来划分，大多数方法仅使用逡逑２Ｄ分子图，也就是２Ｄ分子指纹，也有一些方法能存储３Ｄ的信息，最显著的就是逡逑药效团指纹。这些方法中，主要的是基于结构键（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｋｅｙ）的分子指纹、逡逑基于拓扑或路径的分子指纹和圆形分子指纹等。基于结构键的分子指纹是根据给逡逑定的结构键列表，以化合物中特定子结构或特征的存在与否来设定比特串的比特。逡逑７逡逑

工作流图,工作流,药物不良反应,药物结构

构与药物不良反应的关系，我们开展了本课题研宄。研究的流程大致分为两大部逡逑分，第一部分是数据采集和准备，第二部分是药物结构特征与ＡＤＲ的关系分析，逡逑具体流程如图２．１所示。逡逑数据的采集和准备主要包括：（１）从ＡＤＲｅＣＳ数据库逡逑（ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｉｎｆ．ｘｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／ＡＤＲｅＣＳ）采集药物的条目和ＡＤＲｓ词条，根据药物ＩＤ逡逑或名字从ＤｍｇＢａｎｋ、ＰｕｂＣｈｅｍ等数据库获取相应的结构文件和理化信息。统计逡逑和分析整个数据集中药物的理化性质和药物不良反应的分布，了解整个数据集的逡逑概况。（２）使用Ｓｃａｆｆｏｌｄ邋Ｎｅｔｗｏｒｋ邋Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ处理药物结构文件，，再通过脚本和程逡逑序获取每个药物的ｓｃａｆｆｏｌｄ和结构图像；（３）利用ＰａＤＥＬ－Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ、Ｏｐｅｎ邋Ｂａｂｅｌ逡逑等软件计算ＰｕｂＣｈｅｍ邋Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、ＫｌｅｋｏｔａＲｏｔｈ邋Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、ＭＡＣＣＳ邋Ｋｅｙｓ、ＥＣＦＰ４逡逑等分子描述符。（４）编写Ｐｅｒｌ脚本处理中间数据，生成ＡＤＲ的０－１矩阵和结构特逡逑征的０－１矩阵，以用于后续分析。逡逑药物结构特征与药物不良反应的分析则分成三大部分进行，针对ｓｃａｆｆｏｌｄ和逡逑ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ，主要是采用Ｆｉｓｈｅｒ精确检验计算结构特征与药物不良反应的关联性，逡逑通过ｑ值和ＯＲ值寻找显著关联对
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96

【参考文献】