左旋班布特罗在大鼠和比格犬体内的药物代谢动力学及其手性转化研究

发布时间：2017-03-23 11:25

  本文关键词：左旋班布特罗在大鼠和比格犬体内的药物代谢动力学及其手性转化研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：班布特罗(Bambuterol,BMB)是长效β2受体激动剂抗哮喘药,是特布他林(Terbutaline,TBT)的前药,也是手性药物。消旋班布特罗(Rac-BMB)含等量的左旋(R-BMB)优映体和右旋(S-BMB)劣映体,R-BMB是发挥抗哮喘作用的活性成分,研发R-BMB以替代目前市售的Rac-BMB可以提高哮喘的治疗水平。为了深入了解R-BMB的临床前药物代谢动力学特性,为其未来临床应用提供参考,本论文研究了静注和口服R-BMB在大鼠和比格犬体内的药物代谢动力学及其手性转化。主要研究内容如下:1)建立了LC-MS/MS测定BMB及其主要代谢产物的生物样品分析方法,该方法专属性好,线性范围为0.5~1000 ng/m L,定量下限为0.5 ng/m L,准确度、精密度、稳定性均符合要求。2)大鼠和比格犬静注R-BMB后,血药浓度开始迅速下降,之后下降比较缓慢。大鼠和比格犬口服低、中、高三个剂量R-BMB后,吸收迅速,达峰时间(Tmax)约2小时,血药峰浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量呈线性关系,Tmax、清除率(CL)、表观分布容积(V)、t1/2等药物代谢动力学参数与剂量无关,R-BMB呈线性药物代谢动力学特征。R-BMB在大鼠和比格犬体内的生物利用度分别为49.7%、74.6%,表现出一定的物种差异。大鼠和比格犬静注和口服R-BMB、Rac-BMB后,R-BMB、Rac-BMB的主要药物代谢动力学参数(Tmax、t1/2、CL、V)无显著差异。大鼠口服R-BMB、S-BMB后,在胆汁中药物及其主要代谢产物的含量,两组无显著差异。3)大鼠口服R-BMB后在血浆、胆汁和尿液中检测到1.84%、3.91%、1.36%的手性转化,口服S-BMB后在血浆、胆汁和尿液中检测到4.47%、2.96%、1.46%的手性转化。比格犬口服R-BMB后在血浆中检测到4.17%的手性转化,口服S-BMB后在血浆中检测到3.10%的手性转化。R-BMB、S-BMB、R-TBT、S-TBT经体外酶催化(大鼠肝微粒体孵育)和非酶催化(p H缓冲液孵育)后,均未发生明显手性转化。
【关键词】：左旋班布特罗 大鼠 比格犬 药物代谢动力学 手性转化
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 英文缩略词表11-13
• 第一章 绪论13-24
• 1.1 手性药物13-16
• 1.1.1 手性药物的药理活性和体内过程13-15
• 1.1.2 手性药物的研究15-16
• 1.2 β_2受体激动剂16-20
• 1.2.1 哮喘16-17
• 1.2.2 β_2受体激动剂概述17
• 1.2.3 β_2受体激动剂药物代谢动力学的立体选择性17-20
• 1.3 班布特罗20-22
• 1.3.1 班布特罗及其药物代谢动力学特征20-22
• 1.4 研究内容和意义22-24
• 1.4.1 研究内容22
• 1.4.2 研究意义22-24
• 第二章LC-MS/MS生物样品分析方法的建立24-37
• 2.1 引言24
• 2.2 材料与方法24-30
• 2.2.1 实验仪器与试剂24-26
• 2.2.2 实验方法26-30
• 2.3 结果与讨论30-36
• 2.3.1 LC-MS/MS方法学验证30-36
• 2.4 本章小结36-37
• 第三章静注和口服R-BMB在大鼠和比格犬体内的药物代谢动力学研究37-55
• 3.1 引言37-38
• 3.2 材料与方法38-40
• 3.2.1 实验仪器与试剂38
• 3.2.2 实验方法38-40
• 3.3 结果40-53
• 3.3.1 大鼠静注和口服R-BMB的药物代谢动力学特征40-45
• 3.3.2 比格犬静注和口服R-BMB的药物代谢动力学特征45-50
• 3.3.3 R-BMB和Rac-BMB在大鼠和比格犬体内的绝对生物利用度50-51
• 3.3.4 BMB对映体在大鼠胆汁中的立体选择性51-53
• 3.4 讨论53-54
• 3.5 本章小结54-55
• 第四章BMB及其代谢产物TBT对映体的手性转化研究55-80
• 4.1 引言55
• 4.2 材料与方法55-59
• 4.2.1 实验仪器与试剂55-56
• 4.2.2 实验方法56-59
• 4.3 结果与讨论59-78
• 4.3.1 BMB对映体在大鼠体内的手性转化研究59-68
• 4.3.2 BMB对映体在比格犬体内的手性转化研究68-70
• 4.3.3 TBT对映体在大鼠和比格犬体内的手性转化研究70-74
• 4.3.4 BMB和TBT对映体经大鼠肝微粒体孵育后的手性转化研究74-75
• 4.3.5 BMB和TBT对映体经pH缓冲液孵育后的手性转化研究75-78
• 4.4 讨论78-79
• 4.5 本章小结79-80
• 结论与展望80-82
• 结论80
• 创新之处80-81
• 展望81-82
• 参考文献82-92
• 攻读硕士学位期间取得的研究成果92-93
• 致谢93-94
• 附件94

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前7条

1 刘会臣;手性药物的药代动力学立体选择性及其影响因素研究进展[J];中国临床药理学杂志;2003年05期

2 于平,岑沛霖,励建荣;手性化合物制备的方法[J];生物工程进展;2001年06期

3 洪燕君;高凌波;曾苏;;手性药物代谢研究中的对映体分析方法(英文)[J];Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences;2008年03期

4 李全，谢毓元;药物的光学异构体与药效[J];中国药物化学杂志;1996年02期

5 张寅瑛;洪战英;范国荣;;手性药物的药动学立体选择性研究进展[J];中国药学杂志;2011年18期

6 ;支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)[J];中华哮喘杂志(电子版);2008年01期

7 林江涛;;我国支气管哮喘防治指南解读[J];中国药物应用与监测;2011年03期

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 刘慧;班布特罗左旋异构体对动物哮喘模型的药理学研究[D];扬州大学;2010年

  本文关键词：左旋班布特罗在大鼠和比格犬体内的药物代谢动力学及其手性转化研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：263643