非布索坦固体分散体的制备及评价

发布时间：2020-04-27 06:46

【摘要】：非布索坦(FEB)是一种新型的、有效的、非嘌呤氧化酶的选择性抑制剂,主要用于治疗成人痛风性高尿酸血症。非布索坦被归类为BCS II类药物,表现为弱酸性(pKa~3.08),水溶性差,易受酶降解。因此,迫切需要提高非布索坦在水中的溶解度,以提高它的生物利用度。本文研究的目的是采用溶剂蒸发法制备非布索坦(FEB)三元固体分散体,并探讨其饱和溶解度、体外溶出速率和口服生物利用度的影响。在本研究中,对非布索坦-载体在制备固体分散体中的最佳比例进行了初步筛选。根据对PEG4000、PEG6000、PVP K30、Poloxamer188和Poloxamer407的性能的初步评价,当药物/载体材料比例为1∶6时,固体分散体的溶出度表现最好。在所有经过测试的聚合物中,PVP K30、Poloxamer188和Poloxamer407较其他载体材料更有优势。可能是由于PVP能够稳定非晶态药物并抑制溶解过程中的再结晶,因此它是非晶态固体分散剂最广泛使用的载体之一。另外,与结晶性药物化合物相比,Poloxamer188和Poloxamer407的加入使溶解率增加,非晶态固体分散体的溶解度明显提高。紧接着,采用扫描电镜、XRD、TGA、红外光谱和DSC等方法,对由FEB、PVP K30和Poloxamer188/407组成的三元固体分散体进行了处方优化,最终确定最佳三元固体分散体为FEB∶Poloxamer188∶PVP K30(1∶3∶3),其饱和溶解度和溶出度结果相较于其他配比有着显著的提高。而XRD和DSC的评价表明,非布索坦在三元固体分散体中以无定形状态存在,结果与SEM图像相呼应。红外光谱表明非布索坦和载体材料之间形成了相互作用。在药动学研究中还观察到FEB∶Poloxamer188∶PVP K30(1∶3∶3)固体分散体的C_(max)(18.25±2.44与7.72±0.48μg/mL)和AUC_(0-)∞(53.62±7.63与34.76±2.45μg·h/mL)显著增强。因此,本研究认为PVP K30和Poloxamer188作为联合载体制备的非布索坦三元固体分散体能较好的改善非布索坦水溶性低及生物利用度差的缺点。
【图文】：

简介信息（非布司他，Febuxostat），化学名：2-[3-氰基-4-异酸，分子量为 316.3748，2009 经 USFDA 批准上市。类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于长期治疗伴随痛坦被归类为 BCS II 药物，水溶性差，生物利用度低，[3]。此外，由于食物的存在，，非布索坦在血浆中的 Cm到 16 ~ 19%，因此，迫切需要提高非布索坦在水中的利用度[4]。

图 1-2 固体分散体的分类Figure 1-2 Classification of solid dispersion分散体中的载体材料的载体材料的选择对固体分散体的药物晶型、溶解度和溶出度都有载体材料除了能很好的改善药物的水溶性和润湿性外，他们还能通互作用来提高固体分散体的玻璃态转化温度 Tg，从而促进药物在无持稳定[43, 44]。当暴露在胃肠道的环境中时，固体分散体产生了过饱，这种状态下，药物在被吸收前有迅速沉淀的倾向，这是致使药物的原因。而通过对合适的载体材料进行筛选，可以提高其过饱和度淀。有许多文献研究了一些水溶性载体、表面活性剂和聚合物等，：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、吐温 80 和糖等。于制备固体分散体通常与抑制药物沉淀的方法相同，特别是某些纤
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943

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本文编号：2641988