肾移植患者他克莫司群体药物代谢动力学研究

发布时间：2020-04-27 08:27

【摘要】：目的:他克莫司作为肾移植免疫抑制治疗的一线药物,因其治疗窗窄,药动学/药效学个体差异大,所以需要定期进行血药浓度监测。为提高患者用药质量,本研究以肾移植术后口服他克莫司患者作为研究对象,分析江西省肾移植患者术后不同时期他克莫司血药浓度的分布情况,探讨肾移植患者不同基因型与他克莫司血药浓度剂量比(C_0/D值)的关系。最后用NONMEN法建立他克莫司群体药物代谢动力学模型,为他克莫司的临床应用提供参考,指导个体化用药。方法:1.采用化学发光微粒免疫分析法测定103例(991例次)肾移植患者术后他克莫司谷浓度,并根据2010年《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》分析所测得谷浓度在各时期的分布情况;2.MASSARRAY法分析了103例肾移植患者DNA样品,探讨ABCB1、IL10、IL4R、POR、CYP3A4及CYP3A5基因型与肾移植患者术后7d、15d、30d、60d对C_0/D值的影响。3.监测141例(1232例次)肾移植患者术后他克莫司血药谷浓度,并收集每位患者性别、年龄、体重、肝肾功能指标、合并用药等各项基本信息资料,应用NONMEM法进行他克莫司群体药动学研究,估算患者药动学参数和个体间、个体内变异,综合考察人口学统计学因素、肝肾功能、合并用药及CYP3A4*1G、CYP3A5*3、POR*28基因多态性等协变量对他克莫司药动学参数的影响。采用自举法(Bootstrap)对最终模型进行评价,另收集15例患者进行模型外部验证。结果:1.103例肾移植患者血药浓度分布分析,其中男性70人,女性33人,平均年龄(37.63±9.83),范围(18~64岁),平均体重(56.61±9.21)kg,范围(35~80kg)。经分析,肾移植患者他克莫司血药浓度在前30d内的维持在推荐范围的占比是60.1%,随着剂量的调整及移植时间的延长,监测浓度维持在正常范围的占比随着升高。2.在MASSARRAY检测的103例患者中,ABCB1中rs1045642 AA型8例(7.8%),AG型57例(55.3%),GG型38例(36.9%);rs1128503 AA型55例(54.5%),AG型39例(38.6%),GG型7例(6.9%);IL10中rs1800871 AA型48例(46.6%),AG型45例(43.8%),GG型10例(9.7%);rs1800896 TT型88例(84.6%),CT型16例(15.4%),CC型0例(0.0%);IL4R中AA型69例(67.0%),AG型31例(30.1%),GG型3例(2.9%);POR中AA型40例(38.8%),AG型45例(43.8%),GG型18例(17.4%);CYP3A5中TT型8例(7.8%),CT型35例(34.0%),CC型60例(58.2%);CYP3A4中AA型85例(82.5%),AG型11例(10.7%),GG型7例(6.8%)。分析得出POR、CYP3A4及CYP3A5基因多态性与他克莫司药动学个体差异有显著相关性(p0.05)。ABCB1、IL10、IL4R对他克莫司C_0/D的影响不具有统计学意义(p0.05)。3.建模肾移植患者141例,其中男性96人,女性45人,平均年龄(38.26±9.95),范围(18~64岁),平均体重(57.02±9.92)kg,范围(36~80kg)。CYP3A4*18B、CYP3A5*3和POR*28等位基因频率分别为9.22%、76.24%、42.55%。最终模型为:CL i=27.72·(WT/70)~(0.75)·(HCT/0.35)~(-0.501)·(POD/180)~(0.0306)·F_(CYP3A5)·eηi/L·H~(-1)。筛选出影响他克莫司血药浓度的固定效应参数有肾移植患者体重、术后时间、红细胞比积及CYP3A5*3基因多态性,而患者的人口统计学特征(年龄、性别、体重等)、肝肾功能指标、合并用药及CYP3A4*1G和POR*28基因型对CL/F无显著影响。经内部和证外部验证显示出模型具有较高的稳定性和有效性。讨论:本次研究通过对肾移植患者术后他克莫司血药浓度分布情况的分析,以及采用MASSARRAY法对多药耐药基因ABCB1、IL10、IL4R、POR、CYP3A4及CYP3A5基因多态性检测,分析得出对患者他克莫司血药浓度影响较大的基因有POR、CYP3A4及CYP3A5。本文中结合江西省肾移植患者CYP3A4、CYP3A5和POR基因多态性,同患者性别、年龄、体重、肝肾功能、合并用药等各项协变量一起,以更大量的患者数据资料建立他克莫司群体药物代谢动力学模型并进行临床验证。通过模型估算肾移植患者达到靶浓度所需剂量,为临床进行合理的个体化给药提供参考。
【图文】：

基因多态性,表格

表格 5. 肾移植患者 CYP3A4*1G, CYP3A5*3and POR*28 基因多态性 (n=141)SNP genotype frequencies Allele frequencies HarYP3A4*1/*1*1/*1G*1g/*1g *1g*1G/*1G *1 *1G120 16 5 256 26p85.10% 11.35% 3.55% 90.78% 9.22%YP3A5*1/*1 *1/*3 *3/*3 *1 *310 47 84 67 131p1.09% 33.33% 59.57% 23.76% 76.24%RO*28*28CC *28CT *28TT *28C *28T32.62% 49.65% 17.73% 57.45% 42.55%p46 70 25 162 120

散点图,他克莫司,观测值,群体

第三部分群体药物代谢动力学模型建立 2 为最终模型的 pcVPC，实测值的 5th，，50th及 95th均在相对相模型预测%CI 内。我们做出群体预测值、个体预测之与观测值散点图（图 3），来型的拟合效果，从图中可以看出观测值和群体预测值、个体预测之间具的相关性。
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R969.1

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