计算机辅助预测半衰期、代谢反应和分析急性肾损伤关联靶标

发布时间：2020-05-05 04:39

【摘要】：药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME/T)研究在当代药物设计和药物筛选中占有十分重要的地位。一种好的药物,不仅需要有良好的药效,还要具备较佳的ADME/T性质。在药物研发早期就开展药物ADME/T性质的实验或计算评价,有助于降低新药开发的研究成本,提高新药研发成功率,而后者的优势则尤为明显。特别是近二十年来,随着化合物ADME/T实验数据的不断积累,计算机运算能力的不断提升以及相关计算方法的不断发展,通过计算机辅助的手段预测ADME/T性质的研究越来越受到关注。计算机预测模型具有低成本和高通量的巨大优势,对于指导临床合理用药也发挥了重要的作用。在论文第一章中,重点介绍了一些常用于构建ADME/T预测模型的机器学习算法以及它们分别在药物吸收、分布、代谢、排泄以及毒性等领域中的研究进展以及面临的挑战等情况。药物半衰期是指药物在体内血浆中的最高浓度降低一半所需的时间,用以衡量药物在体内消除的速度,是决定给药剂量、次数的主要依据,是非常重要的药代动力学参数。传统的实验方法测定药物半衰期不仅耗时而且花费昂贵。特别是在药物研发早期阶段,需要一种快速有效的药物半衰期评价方式。因此,通过计算模拟的手段建立药物半衰期的精确预测模型显得尤为重要!在论文第二章中,我们构建了多个基于机器学习的半衰期预测模型,方法包括gradient boosting machine(GBM),support vector regressions(RBF-SVR和Linear-SVR),local lazy regression(LLR)等,测试结果均优于文献报道,其中以GBM方法建立的半衰期预测模型效果最好(R~2=0.820,RMSE=0.555)。我们通过该方法还发现化合物的疏水性,极性,分子量以及氯原子数目等性质与半衰期紧密相关,这为我们之后建立更为精确的半衰期预测模型提供了重要的参考方向。在QSAR模型中,应用域(Applicability domain,AD)定义为模型能够可靠预测的化学空间,我们使用基于距离的方法定义应用域,该方法有效地确定了我们模型的适用范围。化合物的半衰期是药物从研发走向临床的一个重要依据,发展快速、有效的半衰期预测模型也是新药研发领域中非常重要的一个环节,能够为设计出半衰期更为合理的药物提供指导。药物代谢是指药物进入体内后,在多种药物代谢酶的作用下,发生代谢反应,化学结构发生改变的过程。药物代谢预测涉及多个领域,包括食品安全、生态环境研究以及药物研发等等。在新药研发的过程中,药物代谢相关的研究一直是一个非常重要的步骤。药物代谢动力学(pharmacokinetic)和药效动力学(pharmacodynamic)性质与药物代谢过程息息相关。在新药研发的早期阶段,开展对候选药物代谢反应的实验检测或预测工作具有十分重要的意义。而采用实验手段检测药物代谢则既耗时又耗材,并且往往要到药物研发的中后期才会对候选药物进行代谢方面的评价,因此无法及时对先导化合物的优化提供有效的指导。通过计算机辅助的手段来预测药物在体内的代谢反应,并结合相应的毒性评价系统,就能以较小的实验成本以及较高的效率在药物研发的早期阶段对药物进行安全性方面的评价。在论文第三章中,我们从代谢反应库中获取代谢反应数据,并进行代谢反应类型的划分,通过计算机辅助的方法识别出相应的代谢位点作为潜在反应位点,并产生指纹描述符来表征该位点的原子环境,构建出基于深度神经网络算法的代谢反应预测模型。本章构建的23种代谢反应的预测模型在测试集上的AUC值都在0.7以上,表明模型具有一定的预测能力。肾脏是人体内重要的药物代谢和排泄器官,极易受到药物及其代谢产物的影响并造成毒性损害。急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一种致病机理十分复杂的临床常见危重病症。据统计,在危重病患者中,有20-60%的住院病人会引发急性肾损伤,且具有较高死亡率,每年大约有170多万人死于急性肾损伤。药物导致肾脏损伤的机制较为复杂,不同药物产生的分子机制也大不相同,涉及维持肾脏血流动力学平衡的各个调节因子,以及药物在肾脏细胞内的转运调节、氧化应激、细胞凋亡坏死和炎症反应等分子机制。目前,仍然有许多药物的潜在分子机制尚未完全清楚。由于外源性物质造成的急性肾损伤存在多种潜在的分子机制,而大部分肾毒性化合物的作用机制也尚未阐明,这些因素都大大增加了构建精确的急性肾损伤的计算机预测模型的难度。因此,开展药源性急性肾损伤潜在关联靶标的分析研究,将有助于阐明其复杂的作用通路,并为之后的肾脏毒性预测指明方向。在论文的第四章,我们从现有公开数据库中搜集整理急性肾损伤相关的阳性化合物和阴性化合物,结合这些化合物作用的靶标基因,通过费歇尔精确检验判断这些靶标基因与急性肾损伤是否存在非随机相关性,并给出显著性排名。其中,显著性排名前20的靶标基因中,有14个靶标基因与肾脏损害有关,其中5个有文献报道与急性肾损伤明确相关,其他排名靠前的靶标基因可能是急性肾损伤的潜在靶标。该方法排除了某些靶标基因与急性肾损伤的偶然相关性情况,使得急性肾损伤的分子作用机制研究更加的可靠,也有助于发现更多潜在的肾脏毒性关联靶标,提供更为合理的急性肾损伤分子作用通路。
【图文】：

机器学习,文献,描述符,方法

已发表的文献中用于预测 ADME/T 性质的各种多元线性回归；RF：随机森林；SOM：自组织映射神经网络机；PLS：偏最小二乘法；DT：决策树；PCA：主成分分析tion of published articles using machine learning methods to preproperties from 2007 to 2013.归和偏最小二乘法，用于构建 ADME/T 性质预测模型所需的描述符或性回归（MultipleLinearRegression,MLR）7通过拟合量进行最优组合从而共同来预测因变量，即 ADME单且应用范围广，可适用于几乎所有的数据，也是数之一。其缺点是无法直接处理分类数据，，且对描述符当多个描述符或自变量之间存在相关性时，会较大地了解决这个问题，获得更好的预测效果，偏最小二

分子结构图,阿奇霉素,红霉素,分子结构

2.1 红霉素（左）和阿奇霉素（右）的分子结构。结构差异的部分用红色标出Figure 2.1 The chemical structures of erythromycin (left) and azithromycin (right).材料和方法数据集处理在本研究中，我们模型的构建采用的数据集是 Arnot 等人9搜集整理的机化合物的半衰期数据，并将半衰期时间求取对数作为应变量，即 log( logHLT，T 表示的是总体（total）半衰期，只考虑药物从机体降低一半为了方便地比较我们建立的模型和 Arnot 的 MLR 模型之间的预测性能训练集和测试集的划分在本研究中保持了一致，其中，训练集包含了 5物，测试集则包含了 553 个化合物。由于数据集中的化合物结构以 SMILES 字符串表示，所以我们将其导l6.810中并转化成 3D 结构，利用 AMPAC8.1611中的 AM1 半经验方法（
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R91

【相似文献】