催产素对LPS所致小鼠急性肺损伤的保护作用

发布时间：2020-05-16 23:28

【摘要】：背景介绍临床上,急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的严重阶段表现为急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome,ARDS),是引起患者急性肺衰竭的主要因素。该病的死亡率很高,主要表现为难治性低氧血症和急性进行性呼吸困难。病理表现主要为弥漫性肺组织损伤,发病机制主要为炎症小体的激活和促炎介质的释放。尽管对其发病机制和治疗手段的研究已取得了一些进展,但是真正用于临床应用的药物寥寥无几。催产素(oxytocin,OT)是主要由下丘脑的室上核和室旁核合成,经下丘脑神经末梢释放到血液循环中的神经垂体激素,被广泛应用于分娩过程中促进子宫平滑肌收缩,来加快产程和预防产后大出血。近年来随着对催产素作用机制的研究,其抗炎和抗氧化特性引起越来越多的关注。研究表明:催产素不仅具有抗氧化和调节心血管的功能,以延缓动脉粥样硬化疾病的进展,而且还可以减轻LPS所致的巨噬细胞和小胶质细胞的炎症,减轻组织损伤程度。本研究旨在通过催产素作用于LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型,从而探讨催产素对小鼠急性肺损伤是否具有保护作用。为了进一步说明催产素对急性肺损伤的保护机制,利用催产素受体阻断剂L-368,899来进一步验证。材料与方法本研究采用腹腔注射LPS诱导小鼠急性肺损伤模型。36只小鼠随机分为4组(每组n=9):对照组和3个处理组(Control组,LPS组,LPS+OT组,LPS+OT+L-368,899组)。所有的药物均通过腹腔注射给药。LPS处理2小时后,腹腔注射戊巴比妥钠,麻醉小鼠后,进行气管插管收集肺泡灌洗液(BALF),测定灌洗液中的炎症因子和髓过氧化物酶(MPO)的活性,以评估肺组织的炎症反应。留取灌洗液结束后收集肺组织,进行苏木素-伊红(HE)染色,观察肺组织的病理损伤程度;测量肺组织湿干重比(W/D)观察肺组织水肿和渗出的严重程度,Western Blot和qPCR法测定肺组织中炎症蛋白的表达和炎症因子的分泌情况。采用免疫组化(IHC)和免疫荧光(IF)染色法进一步验证肺组织中炎症蛋白的表达。用OT ELISA试剂盒测定肺组织和外周循环中的OT水平,以评估主要起抗炎作用的是外源性OT还是内源性OT。结果本研究中,各组BALF中MPO活性检测,以及肺组织的HE染色、W/D结果均显示催产素可以明显地减轻LPS所致ALI的肺组织炎症细胞渗出、病理学损伤和肺组织水肿,而催产素受体阻断剂L-368,899明显地减弱催产素的该保护作用。ELISA和qPCR结果显示,催产素可明显地抑制LPS所致ALI中促炎因子IL-1p、IL-6和IL-18的分泌,而抑炎因子IL-4和IL-10的分泌却明显增加。Western Blot、免疫荧光和免疫组化染色法结果均显示催产素抑制LPS所致ALI中TLR4、NF-κB、NLRP3、Caspase-1蛋白的表达,而L-368,899却明显地减弱催产素的该保护作用。另外结果显示:LPS使肺组织内催产素受体的表达量增加,以及L-368,899增加LPS所导致的ALI中炎症蛋白的表达量。ELISA试剂盒测定肺组织和外周循环中催产素水平,结果显示:LPS使肺组织中的催产素水平下降,而L-368,899预处理组中的催产素却升高;但外周血中的催产素水平没有统计学差异。这些结果说明催产素对LPS所致的ALI具有保护作用,且主要为外源性催产素发挥保护作用,而其受体阻断剂L-368,899明显地抑制催产素的该保护作用。结论我们的研究结果表明:1.外源性催产素对LPS导致的急性肺损伤具有保护作用。2.催产素通过与受体OTR的结合抑制TLR4/NLRP3/NF-κB信号通路,减轻ALI。
【图文】：

图１－１急性肺组织损伤的组织学和影像学特征［５６］逡逑（１）邋ＡＬＩ和ＡＲＤＳ的发病机理逡逑如图１－２，邋ＡＬＩ和ＡＲＤＳ是机体免疫炎症反应失控的结果，主要表现为肺泡逡逑上皮细胞和肺血管内皮细胞的破坏，导致毛细血管通透性增高。尽管其病因不同，逡逑但病理生理改变及临床表现大致相同，共分为３个阶段，分别为急性／氧化反应逡逑期、增生期、纤维化／修复期。在急性／氧化反应期，，ＡＬＩ主要表现为肺泡弥漫性逡逑损伤，以中心粒细胞大量浸润、肺泡弥漫性出血和蛋白透明膜形成为特征的弥漫逡逑性损伤。在肺泡表面，９５％以上是由Ｉ型上皮细胞组成的，对损伤很敏感。Ｉ型上逡逑皮细胞的损伤产生大量渗出，导致肺水肿。同时由于基底膜的暴露，大大增加了逡逑败血症的发生率。ｎ型上皮细胞可产生表面活性物质，其损伤增加了肺泡表面的逡逑张力

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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R965

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本文编号：2667522