抗肿瘤药物来那度胺的合成新工艺研究

发布时间：2020-05-25 09:35

【摘要】：来那度胺是当前最畅销的抗癌药物之一,2016年全球的销售额达到了69.74亿美元,它在治疗骨髓瘤,骨髓增生异常综合征,白血病等疾病方面有着独特的疗效。为了低成本、高收率、环境友好的生产来那度胺,本文以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料经过羰基还原、脱羟基、硝基还原三步反应得到了4-氨基异吲哚啉-1-酮,该合成工艺未见文献报道。以戊二酸为原料经酰化、溴取代、酯化反应得到2-溴戊二酸二甲酯。在得到两个中间体的基础上,再经取代反应、水解反应、环合反应三步反应最终成功得到了抗癌药物来那度胺。试验中所得到的中间体采用了色谱检测,熔点测量,核磁共振,质谱检测等技术进行了分析表征。本文主要研究内容如下:中间体4-氨基异吲哚啉-1-酮的合成研究:以3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料在甲醇、二氯甲烷为溶剂的条件下加入硼氢化钾得到中间体I;中间体I以二氯甲烷为溶剂,在三氟乙酸、三乙基硅烷还原体系下得到中间体II;中间体II在乙醇为溶剂,锌粉、浓盐酸作为还原体系的条件下得到了4-氨基异吲哚啉-1-酮。本文探讨了合成中间体4-氨基异吲哚啉-1-酮的每一步反应的最佳投料比,反应时间,反应温度等因素。最终三步反应的总收率为81.4%,粗品的纯度在97.5%左右,精制后的纯度在99%以上。中间体2-溴戊二酸二甲酯的合成研究:以戊二酸为原料在三氯甲烷为溶剂,DMF为催化剂,溶剂回流的条件下加入氯化亚砜。再加入溴素进行回流20小时,最后在0℃的条件下加甲醇进行酯化反应。所得的粗品经洗涤后在7.5mmHg、170℃的条件下收集100℃~110℃的馏分,得到的正馏分纯度大于96%,收率为50.3%。来那度胺的合成研究:以4-氨基异吲哚啉-1-酮和2-溴戊二酸二甲酯为原料经取代、水解、环合三步反应得到了来那度胺。确定了每一步中的最佳反应体系,反应时间,反应温度,投料比等影响因素。粗产品的纯度在96%左右,精制后的纯度在99%以上,符合用药的纯度要求。该合成工艺未用到目前生产来那度胺工艺所需的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯,为合成来那度胺开拓了一条新路径。同时新工艺的成本约为现有工艺的15%,合成过程中所涉及到的所有原料价格较低,毒性小,对环境污染小,操作简单,适合工业化规模生产。
【图文】：

中所表现的效果并不国制药商格兰泰公司安等作用，特别是它来的恶心、呕吐、厌试验显示毒性低，加为服用沙利度胺后，[6-8]。一年后，一些国该病症使得婴儿的肢神经麻痹、先天性心正是由于孕妇在妊娠轰动了全世界。沙利63 年退出市场，该事件解孕妇的妊娠反应，

生致畸性的 S 型构相成为利度胺的类似物——来那“强化版”，它具有更好少，没有致畸毒性，，不会 100 倍以上[13-15]。性质，2006 年由美国新基公司MM）、骨髓增生异常（MFDA）已经批准其用于治疗化学名为 3-(7-氨基-3-氧代O3，分子量为 259.26，CA：269℃~271℃，沸点：6
【学位授予单位】：武汉理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914

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本文编号：2679950