氯沙坦对LPS诱导的星形胶质细胞反应性增生的调节作用及机制研究

发布时间：2017-03-26 07:13

  本文关键词：氯沙坦对LPS诱导的星形胶质细胞反应性增生的调节作用及机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs),也称为AT1受体拮抗剂,是临床上一类常用的抗高血压药物。近年来众多研究证实了ARBs类药物的脑保护作用,其相关机制可能与减轻脑内的神经元凋亡、氧化应激反应及炎症反应等有关。但关于ARBs类药物对星形胶质细胞反应性增生的调节作用的研究还较少。本研究旨在探讨ARBs类药物氯沙坦预处理和后处理对LPS诱导的GFAP表达(GFAP表达增加是星形胶质细胞反应性增生的重要标志)的影响,及其作用机制是否与激活AMPK及其下游通路有关。方法:将成年雄性昆明小鼠随机分为对照组、LPS损伤组、氯沙坦预处理组、Compound C+氯沙坦预处理组及氯沙坦后处理组。LPS损伤组:连续两日侧脑室注射LPS(24μg/6μL/d);氯沙坦预处理组:于LPS给药前14 d至LPS停药后3 d分别每日腹腔注射氯沙坦0.5 mg/kg、1 mg/kg和5 mg/kg;Compound C(10 mg/kg/d,i.p.)于LPS注射前两天开始给药,并连续给药7d;氯沙坦后处理组:于每次LPS给药后立即给予氯沙坦(5mg/kg,i.p.),之后在该剂量下连续给药3 d。对照组则相应地给予生理盐水。利用Western blot或免疫组化检测LPS停药后3 d时海马组织GFAP、pAMPK/AMPK、P62、LC3II及pmTOR/tmTOR蛋白的表达水平。利用新事物识别模型评价氯沙坦(5mg/kg)预处理对LPS引起的学习记忆功能损伤的改善作用。结果:LPS(24μg/6μL/d)连续给药2d能诱导海马星形胶质细胞反应性增生,与对照组相比,LPS处理组的GFAP表达增加了76%±21%(p0.05),而氯沙坦预处理能浓依赖的抑制LPS诱导的GFAP表达,其中氯沙坦给药剂量为5 mg/kg时抑制作用最强,而氯沙坦后处理并无明显作用。LPS单独给药对海马pAMPK的表达水平无明显作用,但氯沙坦预处理能浓度依赖的诱导AMPK的磷酸化,其中5 mg/kg作用最强。而氯沙坦后处理对pAMPK的表达水平并无调节作用。进一步,给予AMPK抑制剂Compound C能显著抑制氯沙坦对LPS诱导的GFAP表达的下调作用。但是,LPS和氯沙坦对AMPK下游的mTOR激酶活性及自噬相关的标志分子LC3II及p62的表达并无显著影响。此外,与对照组相比,LPS损伤组的新事物识别分数显著下降(p0.01),而氯沙坦预处理能显著逆转LPS诱导的小鼠新事物识别能力的下降。结论:氯沙坦预处理(5 mg/kg)可通过诱导AMPK磷酸化抑制LPS诱导的海马星形胶质细胞反应性增生,该作用与AMPK下游的mTOR信号通路及自噬无关。而氯沙坦后处理对LPS诱导星形胶质细胞反应性增生并无调节作用。同时氯沙坦预处理能改善LPS诱发的小鼠新事物识别能力的损伤,这可能与其抑制星形胶质细胞反应性增生有关。
【关键词】：氯沙坦 LPS 星形胶质细胞反应性增生 AMPK
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-10
• 常用缩写词中英文对照表10-12
• 前言12-14
• 1 材料与方法14-22
• 1.1 实验材料14-17
• 1.2 实验方法17-22
• 2 结果22-29
• 2.1 LPS诱导星形胶质细胞反应性增生22-23
• 2.2 氯沙坦对LPS诱导的GFAP蛋白表达的调节作用23-24
• 2.3 AMPK活性在氯沙坦调节LPS诱导的GFAP表达中的作用24-26
• 2.4 氯沙坦对mTOR信号通路及细胞自噬的调节作用26-27
• 2.5 氯沙坦对LPS诱导小鼠学习记忆损伤的调节作用27-29
• 3 讨论29-32
• 4 结论32-33
• 参考文献33-39
• 综述39-52
• 参考文献44-52
• 致谢52-53
• 在学期间承担/参与的科研课题与研究成果53-54
• 个人简历54

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本文编号：268464