水仙环素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-03-27 02:05

  本文关键词：水仙环素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：水仙环素是从水仙属植物中分离得到的多羟基生物碱类化合物,美国癌症协会公布的数据显示,其对60种肿瘤细胞的IC50值在50-63nM之间,对正常内皮细胞的IC50值为87-97nM,表明水仙环素虽然具有良好的抗肿瘤活性,但治疗窗较窄。已有构效关系研究表明,水仙环素母体结构修饰位点中仅C-2位羟基的酯化修饰有利于发挥其抗肿瘤活性。因此,本课题依据拼合原理,设计在水仙环素C-2位引入抗肿瘤化合物美登木素和紫杉醇的重要药效团,经3步反应以33.6%和31.9%的收率分别得到化合物2-28和2-31,经质谱、核磁共振氢谱和碳谱确证其结构。初步体外抗肿瘤活性测试表明,化合物2-28和2-31对7株肿瘤细胞(肺腺癌A549,肠癌HCT116,乳腺癌MDA-MB-231,肝癌HepG2,前列腺癌DU145,黑色素瘤A375和子宫内膜癌Ishikawa)的IC50值分别介于5.01.34.00μM和1.02-8.65μM,均弱于水仙环素(IC50值介于0.05-0.73μM)。化合物2-31对肝癌HepG2细胞株的IC50值为1.02gM,值得进一步研究。化合物2-31的抗肿瘤活性优于2-28,推测与紫杉醇侧链中的芳环结构与靶酶存在的π-π疏水效应有关。文献报道,水仙环素在安全剂量下对多种小鼠脑转移瘤有治疗作用,但其LogP预测值为-1.005,远低于透过血脑屏障的要求(LogP值2-5范围)。本课题尝试经短链连接子在水仙环素C-2位羟基上引入硫胺素侧链,期望通过改变二硫键的取代基而调节水仙环素衍生物的LogP值和环合速率,实现其脑内定向蓄积的目的。在目标化合物理化性质预测的基础上,我们设计合成了5个含有硫胺素侧链结构的水仙环素衍生物,所有中间体及目标化合物结构均经质谱、核磁共振氢谱和碳谱确证,并对关键合成步骤进行条件优化。对9株肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性测试中,5个水仙环素衍生物均具有较好的抗肿瘤活性,尤其对人肠癌细胞HCT116,人乳腺癌细胞MDA-MB-231,人前列腺癌细胞DU145和人黑色素瘤细胞A375的活性显著,其IC50值均在1μM以内。经修饰的5个化合物,对MDA-MB-231的抗肿瘤活性优于阳性药阿霉素,对MDA-MB-231的抗肿瘤应用具有较好的研究价值。化合物3-20对HCT116,MDA-MB-231和DU145的IC50值分别为0.03μM,0.25μM和0.002μM,抗肿瘤活性优于水仙环素,值得进一步的体内活性评价研究。虽然硫胺素侧链修饰的水仙环素衍生物对两株胶质瘤细胞株的体外抑制活性均稍弱于水仙环素,但化合物3-20,3-22和3-23对恶性胶质瘤细胞U87MG的IC50值分别为0.225μM,0.256μM和0.265μM,对神经胶质瘤细胞LN229的IC50值分别为0.333μM,0.441μM和0.374μM,仍具有良好的抑制神经胶质瘤细胞活性,值得进一步研究。本课题涉及的水仙环素衍生物的体内活性测试、选择性研究以及脑靶向测试正在进行中。
【关键词】：水仙环素 抗肿瘤活性 衍生物 二氢吡啶 硫胺素
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5;R96
【目录】：

• 摘要7-9
• Abstract9-11
• 缩略语说明11-13
• 第一章 研究背景13-20
• 一、前言13
• 二、水仙环素全合成研究13-14
• 三、水仙环素构效关系研究14-16
• 四、水仙环素生物活性研究16-19
• (一) 抗肿瘤活性研究16-18
• (二) 抗病毒活性研究18
• (三) 抗炎作用研究18-19
• 五、成药性研究19
• 六、课题研究方向19-20
• 第二章 基于拼合原理的水仙环素衍生物20-31
• 一、侧链来源20-21
• 二、结果与讨论21-24
• (一) 化合物合成21-23
• (二) 抗肿瘤活性23-24
• 三、结论24-25
• 四、实验部分25-31
• (一) 实验主要试剂25-26
• (二) 实验仪器与材料26
• (三) 实验内容26-31
• 第三章 化学传递系统的水仙环素衍生物31-64
• 一、脑部疾病与血脑屏障31
• 二、改善药物透过血脑屏障的方法31-34
• (一) 改善药物脂溶性31-32
• (二) 化学传递系统32-34
• (三) 载体介导的主动靶向给药系统34
• (四) 脑靶向制剂34
• 三、脑靶向水仙环素衍生物结构设计与性质预测34-39
• (一) 脑靶向化合物理化要求34-35
• (二) 二氢吡啶类水仙环素脑靶向前药35-37
• (三) 硫胺素类水仙环素脑靶向前药37-39
• 四、结果与讨论39-45
• (一) 化合物合成39-43
• (二) 抗肿瘤活性43-45
• 五、结论45-46
• 六、实验部分46-64
• (一) 实验主要试剂46-47
• (二) 实验仪器与材料47-48
• (三) 实验内容48-64
• 第四章 全文总结64-66
• 附录66-94
• 综述：水仙环素全合成研究进展94-103
• 参考文献103-109
• 论文发表情况109-110
• 致谢110

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