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2,4-二取代酞嗪酮类Aurora激酶抑制剂的合成及生物活性研究

发布时间:2020-06-05 12:21
【摘要】:Aurora激酶在细胞有丝分裂过程中发挥着重要的作用,作为丝氨酸/苏氨酸激酶超家族成员之一,Aurora激酶家族参与中心体成熟、纺锤体形成、染色体分离和胞质分裂等多个有丝分裂过程中的重要事件。在人等哺乳动物细胞中该激酶家族包含三种亚型,分别命名为Aurora A、Aurora B和Aurora C。由于Aurora激酶与肿瘤发生和形成有着密切的联系,因而成为近年来研究抗肿瘤的热门靶点。目前已开发出AZD1152、VX-680/MK-0457、AT9283、MLN8054和AMG900等多个小分子Aurora激酶抑制剂,这些候选药物正在临床试验阶段。酞嗪酮类化合物具有抗肿瘤、抗真菌、抗过敏和抗高血压等多种生物活性,对Aurora激酶也有一定的抑制作用。本论文选取酞嗪酮作为活性骨架结构,设计、合成了17个2,4-二取代的酞嗪酮化合物,并对其体外抗肿瘤活性、Aurora激酶抑制能力及其机制、分子对接模拟、细胞周期阻滞等活性进行了初步研究。首先,以邻苯二甲酸酐为原料,在加热的条件下与水合肼反应生成1,4-二酮酞嗪,并在三溴氧磷及乙酸作用下转化为4-溴酞嗪酮母核;然后用合成的对氯甲基苯甲酰胺侧链取代2-位氨基上氢原子,最后通过钯配合物催化的铃木缩合反应以及布赫瓦尔德-哈特维希反应得到目标化合物。MTT法实验发现,目标化合物对HeLa、A549、Hep-G2、Lo Vo和HCT-116等肿瘤细胞具有一定的增殖抑制活性,其中12b、12c、12f、12g与13a等5个化合物的抑制能力较强,活性最高的化合物12c对这些肿瘤细胞的IC_(50)值范围为2.2?4.6μM;通过激酶-Glo发光激酶抑制实验表明,化合物12c对Aurora A和Aurora B激酶抑制的IC_(50)值分别为118±8.1和80±4.2 nM。Western Blot实验结果显示化合物12c能明显抑制HeLa细胞中Aurora A(Thr288)和Aurora B(Thr232)的磷酸化。计算机模拟分子对接试验结果显示化合物12c的2-位置的苄基用酰胺键延长后,不仅能充分占据与Aurora激酶的疏水口袋,而且酰胺键还分别与Aurora A的Asp287和Aurora B的Ala173氨基酸残基发生氢键作用。此外,周期研究发现化合物12c通过调节周期调节因子cyclinB1与cdc2的表达将HeLa肿瘤细胞阻滞于G2/M期。总之,本论文的研究结果表明2,4-二取代酞嗪酮类化合物具有较强的Aurora激酶抑制作用和抗肿瘤活性,研究结果为进一步设计与合成2,4-二取代酞嗪酮类化合物提供了重要的理论基础。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R914.5;R96

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本文编号:2698047

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