HPLC法测定重症患者的替考拉宁血药浓度及临床应用分析

发布时间：2020-06-10 01:08

【摘要】：目的:建立测定替考拉宁(Teicoplanin)在人血浆中浓度的高效液相色谱法(High performance liquid chromatography,HPLC);通过对静脉滴注替考拉宁抗革兰氏阳性菌感染的重症患者(Critically ill patients)的治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM),探索其在重症患者中的药代动力学(Pharmacokinetics,PK)特征;采用多元逐步回归的统计方法研究影响替考拉宁谷浓度(Trough blood concentration,C_0)的相关因素;记录患者治疗期间及前后的体征、细菌培养、实验室检查等指标以及可能与替考拉宁相关的不良反应,评价替考拉宁治疗革兰氏阳性菌感染的有效性和安全性;在重症患者中进行不同剂量对照研究,观察剂量对血药谷浓度以及疗效的影响,更好协助临床决策的制定。方法:1、HPLC法测定替考拉宁的人血浆浓度:采用内标法和外标法,色谱柱:Waters System-C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5?m,Waters);流动相:0.01 mol/L磷酸二氢钠缓冲液(pH 2.53):乙腈(75:25,V/V);流速:1.2 mL/min;紫外检测波长:215 nm。2、替考拉宁在重症患者中的治疗药物监测及影响因素分析研究:前瞻性按照入排标准收录2017年7月至2019年1月入院重症患者应用替考拉宁治疗革兰氏阳性菌感染患者58例,收集所有患者在使用替考拉宁第四天给药前血样,离心取血浆,-20℃保存待检。应用HPLC法测定替考拉宁的血浆浓度。为研究重症患者的替考拉宁PK特点,将相关数据使用SPSS 25.0统计分析重症患者C_0的影响因素:以C_0为因变量,以白细胞(White blood cell,WBC)、中性粒细胞比例(Percentage of neutrophils,Neu)、血肌酐(Serum creatinine,Cr)、及超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)等为自变量使用逐步法进行多元逐步回归分析进行统计分析。3、血液科重症患者不同剂量的替考拉宁治疗药物监测和分析:自2017年10月至2019年1月严格按照入选及排除标准前瞻性纳入我院血液科患有严重疾病的患者使用替考拉宁治疗革兰氏阳性菌(Gram-positive bacterium)感染并进行TDM的患者。其中要求实验组的给药方案为负荷剂量600 mg,q12h,3剂,维持剂量600 mg,qd;对照组的给药方案为负荷剂量400 mg,q12h,3剂,维持剂量400 mg,qd。测定患者第四天给药前血样的血药浓度。比较两组患者的血药浓度、疗效以及安全性。结果:1、HPLC法测定替考拉宁的人血浆浓度:本研究所建立用于测定替考拉宁浓度的内标法和外标法的有效测定线性范围均为3.125~100 mg/L,且定量下限为3.125 mg/L,精密度RSD均≤6.44%,回收率为90%~96%,其RSD为1.42%。2、替考拉宁在重症患者中的治疗药物监测及影响因素分析研究:严格按照入排标准纳入58例患者(39名男性和19名女性)。C_0测定结果范围为0~22.6 mg/L,中值谷浓度为8.90(5.90,10.75)mg/L。依据《中国国家处方集分析》中的参考值,患者血浆中的替考拉宁有效谷浓度为10~25 mg/L。58例次监测结果在三个浓度区间10 mg/L、10~15 mg/L、15 mg/L的分布分别为32例、22例、4例,各占总监测结果例次的55.2%、37.9%、6.9%。多元逐步回归分析结果提示影响C_0的相关因素为hs-CRP和性别,此结果具有统计学意义(P0.05)。接受替考拉宁治疗的58位患者中41人治疗成功,有效率为70.7%。在研究过程中无人发生不良反应。根据C_0进行分组,32人的C_0小于10 mg/L,21人治疗有效,有效率为63.6%;C_0在10~15 mg/L范围内共有24人,其中18人治疗有效,有效率为75%;另有2人的C_0高于15 mg/L,2人治疗均有效。3、血液科重症患者不同剂量的替考拉宁治疗药物监测和分析:共纳入17例患者,其中实验组9例,对照组8例。实验组9例入组患者的监测结果有1例小于10 mg/L、4例在10~15 mg/L范围内、4例超过15 mg/L;7人治疗成功,有效率为77.8%。治疗期间,无与替考拉宁相关的不良反应发生。对照组8例入组患者的监测结果中小于10 mg/L为5例、在10~15 mg/L范围内为1例、超过15mg/L为2例,5人治疗成功,有效率为62.5%。结论:1、本研究所建立的HPLC检测替考拉宁血药浓度方法,准确度高、稳定且操作性强,可用于分析研究生物样本,为完成替考拉宁血药浓度监测和进一步研究提供可信的数据。2、重症患者体内的替考拉宁存在个体差异,肾功能、hs-CRP和性别为其影响因素。3、替考拉宁谷浓度和疗效相关,为提高疗效应对患者进行TDM。推荐对使用替考拉宁的患者进行常规TDM。4、在重症患者中的替考拉宁标准化给药方案可以在临床药师和医师根据患者的肾功能水平调整剂量的基础上,再根据患者的自身情况(如hs-CRP和性别)和TDM监测结果调整维持剂量,以达到更佳疗效。5、高剂量(如负荷剂量:600 mg、q12h、3剂,维持剂量:600 mg、qd)的替考拉宁给药方案可以更快使血液科重症患者的血药浓度达到目标范围,但此结论需要更多的临床数据作为支持。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R969.1;O657.72

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