叶酸修饰的肿瘤细胞响应性嵌段共聚物的制备及其对DOX的控释行为研究

发布时间：2020-06-10 21:47

【摘要】：叶酸(folate,FA)是一种人体所必需的维生素。很多恶性肿瘤细胞如卵巢癌、乳腺癌等,对叶酸有很强的吸收能力,由于其细胞的细胞膜上都有一种过表达的特异性的蛋白质,这种蛋白质能特异性地识别叶酸,故被称为叶酸受体(folate receptor,FR)。这种特异性识别机制,可使表面接枝叶酸基团的药物分子或药物载体通过内吞作用进入到这些肿瘤细胞中。本论文以FA为靶向因子,基于原子转移自由基聚合(ATRP),开环聚合(ROP)和可逆加成-断裂链转移(RAFT)等化学方法制备了一系列多功能智能响应性的嵌段共聚物,探究聚合物在水中的自组装行为,并对药物载体的特性进行相关的表征。主要研究工作如下:(1)基于原子转移自由基聚合(ATRP)和开环聚合(ROP)的方法设计合成制备了一种新型pH敏感性叶酸修饰的(FA-PCL-b-P(HEMA-co-DMAEMA))两亲性嵌段共聚物。该共聚物在水溶液中有非常低的临界胶束浓度(CMC)约(6.54 mg L~(-1)),空白胶束的粒径约为100 nm。体外释放实验证明该胶束有明显的pH敏感性,阿霉素(DOX)在pH=5.0的缓冲溶液中,具有更快的释放速率。利用HeLa细胞来评估该胶束的体外抗肿瘤效率及其在细胞内的释放情况。(2)采用RAFT聚合的方法,以TTC-PCL为链转移剂,MEDSA、NIPAM为反应活性单体,合成了对温度具有智能响应性的聚合物TTC-PCL-P(MEDSA-co-NIPAM),利用~1H NMR、FTIR、GPC、DLS、UV-vis、TEM等表征手段对聚合物胶束的结构和性能进行表征;其粒径分布从尺寸从91.8 nm到125.2 nm不等。负载抗癌药物DOX,评价HeLa细胞对药物的摄取情况、聚合物胶束对肿瘤细胞的毒性及细胞的凋亡。(3)以FA为靶向因子,通过RAFT反应,成功制备出具有温度、pH、还原多功能响应性肿瘤靶向的嵌段共聚物β-CD-PEI-P(DMAEMA-co-NIPAM)-SS-FA。利用~1H NMR、FTIR、GPC、DLS、UV-vis、TEM等表征手段对聚合物胶束的结构和性能进行表征;负载抗癌药物DOX,利用HeLa细胞来评估该胶束的体外抗肿瘤效率及其在细胞内的释放情况。从CLSM观察到载药胶束可以主动靶向癌细胞,从而杀死癌细胞。
【图文】：

图 1-1ATRP 的反应机理Fig. 1-1 Reaction mechanism of ATRP随着科技的发展，科研测试手段的不段完善，科研经费和科研人员的大量投 ATRP 反应对嵌段共聚物进行不同的功能化修饰，设计合成具有不同理化性能的响应性聚合物，在化学和高分子科学领域，历年发表的论文超过 2000 篇的可控聚合相比，ATRP 能够使用更温和的方式制备出不同形状的高分子聚 1-2 所示，为基于 ATRP 反应制备的高分子化合物及其在材料科学中方方面。[27]

图 1-3 RAFT 聚合机理示意图Fig. 1-3 Reaction mechanism of RAFT然反应条件温和易实现，后处理比较复杂，，需响产物的纯度。而 RAFT 聚合则不需要过渡金反应，但是其链转移剂的制备过程繁琐，限制合反应(Ring-opening polymerization, ROP)：是指过开环加成，转变为线型聚合物的一类反应，可以分成阳离子开环聚合、阴离子开环聚合和配合成结构可控的聚合物[34]。其聚合机理如下图
【学位授予单位】：石河子大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914

【参考文献】

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3 张幼维,江明;获得环境响应聚合物胶束和空心球的途径[J];高分子学报;2005年05期

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本文编号：2706904