新型pan-FGFR抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2020-06-13 22:13

【摘要】：成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)属于受体酪氨酸激酶家族的重要成员之一,主要由四种亚型组成,在人体的生理调节中发挥着非常重要的作用。但是当内环境紊乱,由于FGFR的扩增、突变和致癌融合等原因会引起FGF/FGFR信号通路的异常激活,诱导肿瘤细胞增殖、分化,促进肿瘤的发生发展。因此,FGFR被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶标。目前,多种在临床研究的FGFR抑制剂仅对FGFR(1-3)具有较好的抑制活性,而对FGFR4抑制活性较差。研究表明,异常的FGF19/FGFR4与肝癌的发生发展密切相关。因此,靶向FGFR(1-4)的小分子抑制剂可以能够提供更为广泛的治疗效果。本论文基于课题组前期发现的吲唑类的FGFR(1-3)抑制剂2-2作为先导化合物,在其近溶剂端苯环上引入丙烯酰胺作为Michael加成受体,期望能够和铰链区Cys477形成共价结合,初步设计了吲唑类pan-FGFR抑制剂(series 1-3),总共合成了36个新化合物(3-19a-n,3-24-a-x),并对其进行生物活性研究。我们首先进行初步的构效关系研究,发现了代表性化合物3-24b对FGFR1和FGFR4的IC_(50)值分别为5.9和15 nM;且能够有效的抑制SNU-16和Hep3B细胞的增殖(IC_(50)值分别为47.4和517.0 nM)。此外,通过SUN-16模型的小鼠体内药效学是研究表明,当给药剂量为10 mg/kg且每天给药一次时,3-24b能够有效的抑制肿瘤生长,抑瘤率达到67.93%,与阳性对照AZD4547仍有些许差距。为了进一步改善化合物3-24b的理化性质以及生物活性,我们对处于近溶剂区苯环的取代基进行优化(series 2-3),最终发现了细胞活性最优的化合物3-24i(SNU-16:IC_(50)=7.0 nM;Hep3B:IC_(50)=143.7 nM),达到了阳性化合物AZD4547和BLU9931同样的细胞活性水平。目前,正在对化合物3-24i进行代谢稳定性、体内的药代动力学和体内药效学研究。期望本研究发现的pan-FGFR抑制剂,为开发新型的靶向抗肿瘤药物提供了重要的参考。
【图文】：

南京中医药大学硕士学位论文第一章ＦＧＦＲ及其抑制剂的研究进展逡逑、酪氨酸激酶与肿瘤逡逑根据美国《Ａ邋Ｃａｎｃｅｒ邋Ｊｏｕｒｎａｌ邋ｆｏｒ邋Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ》最新发布的一份全球癌症统计告显示，２０１８年有１８１０万新发癌症病例和９６０万癌症死亡病例［１］。其中，逡逑有３８０．４万新增病例和２２９．６万死亡病例，相比较于其他国家，我国癌症率和死亡率最高。在世界各地，肺癌是发病率（分别占总病例的１１．６％）率（占癌症死亡总数的１８．４％）最高的一类癌症，其次女性乳腺癌、前列结直肠癌都有着高发病率和死亡率［１，２］。因此，癌症己经成为威胁人类生命重大疾病。逡逑

成纤维细胞增殖的成分，被称作为ｂＦＧＦ或者ＦＧＦ２Ｗ。ＦＧＦ属于一类生长因子逡逑受体，包括２３个家庭成员组成［７］。根据序列同源性和结构特征，可以将ＦＧＦ家逡逑族分为六个亚型家族（图１－２）：包括五个旁系家族和六个内分泌家族。五个旁分逡逑泌亚家族是ＦＧＦ１亚家族（ＦＧＦ１和ＦＧＦ２），邋ＦＧＦ４亚家族（ＦＧＦ４，，邋ＦＧＦ５和ＦＧＦ６），逡逑ＦＧＦ７邋亚家族（ＦＧＦ３，ＦＧＦ１０，ＦＧＦ７邋和邋ＦＧＦ２２），邋ＦＧＦ８邋亚家族（ＦＧＦ８，邋ＦＧＦ１７逡逑和ＦＧＦ１８）和ＦＧＦ９亚家族（ＦＧＦ９，邋ＦＧＦ１６和ＦＧＦ２０）。经典ＦＧＦ家族成员被逡逑认为是旁分泌因子，其在胚胎发育期间调节组织和器官的形成。此外，ＦＧＦ１９亚逡逑家族成员（ＦＧＦ１９，ＦＧＦ２１和Ｒ３Ｆ２３）是属于内分泌ＦＧＦ家族。其他ＦＧＦ成员逡逑如ＦＧＦ１１－ＦＧＦ１４未被分类为上述六个亚家族，但它们与其他ＦＧＦ家族成员高度逡逑２逡逑
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914

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本文编号：2711820