基于膜乳化技术制备窄粒径分布微球的装置设计与工艺研究

发布时间：2020-06-16 00:30

【摘要】：对于长效注射缓控释制剂,大粒径的微球有助于缓释期的延长,降低突释,因此制备粒径在数十至数百微米的聚丙脂乙交脂(PLGA)微球对于长效缓控释制剂的开发具有重要意义。目前用快速膜乳化法可制备纳米至数十微米级PLGA微球,微球径距(span)达到小于1.0的水平。但是,制备粒径在数十至数百微米的PLGA微球却存在技术难题,难以达到小粒径微球的粒径分布水平。本课题旨在利用直接膜乳化法制备中位粒径在60-200μm的窄分布PLGA微球,探究膜乳化过程中关键工艺参数对微球粒径的影响,改善大粒径微球的粒径分布,实现可控稳定地制备目标粒径的微球,为实际生产上连续化制备微球制剂提供研究思路。具体研究内容分为三部分。首先,利用当前膜乳化领域最常用的SPG膜,确定实验装置,保证批次间的重复性,考察过膜压力、连续相流速以及分散相浓度对微球粒径及粒径分布的影响,通过改变分散相的内外压走向,改善SPG膜乳化微球的粒径均一性。其次,以不锈钢为膜材,利用激光微加工技术,定点在不锈钢膜材上打20μm圆孔,并在膜管内增加内嵌管结构,制备粒径分布更窄,批次间重复性更佳的PLGA微球。研究不锈钢膜的膜材表面性能和膜孔参数,探究内嵌管结构对微球粒经分布的影响,考察过膜压力、连续相流速以及分散相浓度对微球粒径大小的影响。相比SPG膜乳化微球,不锈钢膜乳化微球粒径更加可控,且span从1.3降低至0.7。最后,设计并构建膜乳化后处理装置,通过管道将其与膜管装置连接,实现乳化、收集、和清洗固化流程一体化。评价该装置制备膜乳化微球的乳化速度、粒径、产品收率以及溶剂残留。并通过将连续相循环体系改为非循环体系,增加了该装置的乳化速度和产品收率。综上,利用不锈钢膜并增加内嵌管结构能稳定制备出数十至数百微米的大粒径PLGA微球,利用该膜管连接后处理装置能实现连续化无菌制备微球,对于实现生产中膜乳化微球的连续化具有重要意义。
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943
【图文】：

微球,膜乳化,乳剂

13图 1-1 微球的批制造和连续化制造Fig.1-1 Batch manufacturing and continuous manufacturing of microspheres膜乳化技术因其可制备窄分布微球的优势以及可连续化制备的前景而备受关注。如：1.通过更换不同孔径的膜，能够制备粒径为 100 nm-100 μR 的单分散性良好的微球。2.生产制备过程能耗低，有较好的工业化生产前景[7][8]。3.生产制备过程可实现管道化封闭，保证无菌环境。4.可灵活调整工艺，用于制备单乳剂、多重乳剂和微球[9]。利用膜乳化装置，采用不同的处方和工艺，可以分别制备 o/w 型、w/o 型及w1/o/w2 型微球[10]。膜乳化装置的核心部件为表面布满孔道的膜，包括 SPG (Shirasu

示意图,膜乳化,乳滴,受力分析

图 1-2 直接膜乳化过程乳滴受力分析principal force analysis of droplet in thedirect membrane emulsificatio相具有一定黏度，所以在膜管内进行层流时，越靠近管壁中心的连续相流速最快[26]，如图中连续相流速的示意图所努利方程，在管道同一截面。因此乳滴在以与水平方向呈角的方向离开膜孔后，均有。根据该脱离力与维持力模型[24]，欲制得更大粒径的微球膜压力外[27][28]，还可相对降低脱离力或相对增加维持力，降低连续相密度，降低连续相黏度或增加油水界面张力[29孔径更大的膜管制备大粒径微球是最方便易行的方法，然

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