他伐硼罗合成工艺及芳基硼酸合成方法研究

发布时间：2020-06-16 06:29

【摘要】：有机硼酸类化合物是一类非常重要的有机硼化合物,自20世纪80年代Suzuki反应被报道以来,有机硼酸化合物受到了科学家们广泛关注,其被广泛应用于化学合成、生命科学及材料科学领域。例如作为有机合成的重要砌块,糖类的小分子探针,靶标筛选,新型材料设计、构建以及自组装的砌块等。随着有机硼酸药物——硼替佐米的上市,国际医药研发开始高度关注有机硼酸类化合物。针对该类化合物的研究不再局限于新靶标的活性筛选,还将其作为药物递送载体,或直接应用于抗肿瘤、病毒和细菌感染等临床治疗研究。他伐硼罗(Tavaborole)是2014年被美国FDA批准上市的广谱抗真菌药物。该药结构属于苯并硼唑(benzoxaboroles)类,用于治疗甲癣,这种疾病虽然不会危及生命,但是极易传染复发。他伐硼罗所具有的独特苯并硼唑结构能够有效抑制致病机制的关键靶标,其优越的亲电性使其亦可作为其他酶抑制剂的重要活性片段。文献报道的他伐硼罗合成路线一般使用多种金属有机试剂,在生产中存在巨大安全隐患;或者是制备过程中需要价格昂贵的金属催化剂。因此开发一条绿色且适宜于工业生产的他伐硼罗合成路线,具有重大的应用价值和现实意义。本论文围绕他伐硼罗合成中关键的芳基硼酸构建问题,采用基于芳基重氮盐为底物的硼基化方法,开发了一条全新的他伐硼罗合成路线。该路线以2-氨基-5-氟苯甲酸为原料,经还原应及重氮化后与四羟基二硼反应得到他伐硼罗,步骤较短,无需繁琐的保护及脱保护操作,简单绿色,且避免了金属有机试剂和过渡金属催化剂的使用,但是硼基化一步的收率较低。为解决该问题,我们又研究开发了 一种新型可见光诱导的芳基硼基化反应。该方法可以在室温下进行,条件温和,无任何催化剂和添加剂参与反应,反应体系简单,且对多数官能团都有较好的耐受性。该反应以芳基偶氮砜为底物,联硼酸频哪醇酯作为硼源,乙腈和水作为混合溶剂,氮气保护的条件下以蓝色可见光照射,室温下即可以较高收率得到目标产物芳基硼酸酯。此外,四羟基二硼也可以作为硼源进行反应直接得到芳基硼酸。我们也通过自由基捕获实验及硼谱数据提出了可能的反应机理。然而,该方法尚未用于他伐硼罗的合成。本论文中,所有的中间体及目标化合物均进行了熔点测定以及1HNMR,13C NMR结构确证。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914.5

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本文编号：2715674