黄酮类CDKs抑制剂的设计与合成

发布时间：2017-03-28 06:11

  本文关键词：黄酮类CDKs抑制剂的设计与合成，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：CDKs (cyclin-dependent-kinases)中文名为细胞周期蛋白依赖性激酶,其与细胞周期蛋白(cyclins)等其他分子共同调控细胞周期。大量科学研究表明,CDKs的活性或含量异常与癌症的形成有着直接或间接的关系,CDKs抑制剂的研究也成为新一类抗癌药物研究的热点。Flavopiridol作为第一个进入临床研究的CDKs抑制剂药物在体外活性测试中表现出了出色的抑制活性,由此黄酮类化合物对于CDKs抑制作用引起了广泛关注。本文研究工作主要分为两个部分：一是目标分子的设计,二是目标分子的合成。在分子设计方面,利用计算机模拟辅助,经过SAR分析,最终完成了目标分子的设计。主要完成了以下工作：1.利用计算机模拟确定分子与蛋白的结合方式,找到了两个关键的氨基酸残基Asp.86和Asp.145;2.对9种天然化合物,以及先导化合物进行进行SAR分析,得到以下三种方法增加分子抑制活性：一是在A环上增加羟基或氨基等亲水性基团的个数,或者调整基团位置；二是在C环上不同位置添加羟基或者氨基等亲水性基团;三是在C-8位添加亚甲基胺的结构；3.设计了三个系列化合物作为目标化合物。在目标分子的合成工作方面,主要解决了以下问题：1.设计了两种目标化合物合成路线：一是以天然黄酮——黄芩素为原料的合成路线,二是从头合成路线；2.通过比对和试验最终确定使用从头合成路线来合成目标化合物;3.成功合成3个系列的17种全新的化合物。
【关键词】：CDKs抑制剂 黄酮 分子设计 计算机模拟 路线设计 合成
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-17
• 第一章 绪论17-33
• 1.1 细胞周期及其调控机制17-21
• 1.1.1 细胞周期蛋白依赖性激酶概述17-19
• 1.1.2 细胞周期调控机制19-20
• 1.1.3 与细胞周期相关疾病的病理药理归因20-21
• 1.2 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其研究进展21-28
• 1.2.1 CDKs抑制剂概述21
• 1.2.2 进入临床研究的CDKs抑制剂药物21-23
• 1.2.3 新型CDKs抑制剂的研究进展23-28
• 1.3 黄酮类化合物与细胞周期蛋白激酶抑制剂28-31
• 1.3.1 黄酮类化合物概述28-29
• 1.3.2 flavopiridol与黄酮类CDKs抑制剂的作用机理与靶点归因29-30
• 1.3.3 黄酮类CDKs抑制剂的优势30-31
• 1.4 课题研究的目的意义及创新点31-33
• 第二章 目标分子的设计33-43
• 2.1 分子与CDK对接方式的计算机模拟33-34
• 2.2 已有黄酮类化合物的活性测定以及SAR分析34-41
• 2.2.1 已有黄酮类化合物的活性测定34-38
• 2.2.2 已有黄酮类化合物的SAR分析38-41
• 2.3 目标化合物的确定41-43
• 第三章 目标分子的合成43-73
• 3.1 目标分子合成路线——以黄芩素为原料的路线43-45
• 3.1.1 路线一43-44
• 3.1.2 路线二44-45
• 3.2 目标分子合成路线——从头合成路线45-53
• 3.2.1 逆合成分析45-46
• 3.2.2 中间体Ⅰ的合成路线一46
• 3.2.3 中间体Ⅰ的合成路线二46-47
• 3.2.4 中间体Ⅰ的合成路线的比较47-48
• 3.2.5 3,4,5-三甲氧基苯酚的合成路线一48-49
• 3.2.6 3,4,5-三甲氧基苯酚合成路线二49-50
• 3.2.7 3,4,5-三甲氧基苯酚合成路线比较50
• 3.2.8 中间体Ⅱ的选择50-52
• 3.2.9 中间体Ⅱ的确定52
• 3.2.10 从头合成路线的确定52-53
• 3.3 实验结果与讨论53-73
• 3.3.1 化合物d-2a的合成53-54
• 3.3.2 不同羟基保护基团对Mannich反应的影响54-59
• 3.3.3 化合物i-2的选择性水解59-60
• 3.3.4 化合物i-3溶解性的探究60-61
• 3.3.5 化合物g-3的制备61-63
• 3.3.6 3,4,5-三甲氧基苯甲酯(化合物e-2)的制备63-64
• 3.3.7 3,4,5-三甲氧基苯酚(化合物e-3)的制备64-66
• 3.3.8 3,4,5-三甲氧基乙酸苯酯(化合物e-4)的制备66
• 3.3.9 化合物D的制备66-68
• 3.3.10 化合物H的制备68-69
• 3.3.11 化合物A的制备69-70
• 3.3.12 2A,3A,4A系列化合物的Mannich反应70-73
• 第四章 总结73-75
• 第五章 实验部分75-91
• 5.1 实验药品与试剂75-76
• 5.2 实验仪器与设备76
• 5.3 实验步骤76-91
• 5.3.1 5,6,7-三羟基-8-三甲胺基黄酮(化合物3a)的制备76-77
• 5.3.2 5,6,7-三羟基-8-(亚甲基-N-甲基哌嗪)-黄酮(化合物3f)的制备77
• 5.3.3 5,6,7-三甲氧基黄酮(化合物f-1)的制备方法一77-78
• 5.3.4 5,6,7-三甲氧基黄酮(化合物f-1)的制备方法二78
• 5.3.5 5-羟基-6-[1,3-二氧戊环]-黄酮(化合物j-1)的制备78
• 5.3.6 5-羟基6,7-二甲氧基黄酮的硼螯合物(化合物f-2’)的制备78-79
• 5.3.7 5-羟基6-[1,3-二氧戊环]-黄酮的硼螯合物(化合物g-2)制备79
• 5.3.8 5-羟基-6.7-二氧乙酰基黄酮的硼螯合物(化合物i-1)的制备79
• 5.3.9 5-羟基-6.7-二氧乙酰基黄酮的硼螯合物的Mannich反应(化合物i-2的制备)79-80
• 5.3.10 5-羟基-6,7-二氧乙酰基-8-三甲胺基黄酮(化合物i-3)的制备80
• 5.3.11 5-羟基-6,7-二乙酰基黄酮(化合物g-1)的制备80
• 3.5.12 5-羟基-6,7-二乙酰基-8-硝基黄酮(化合物g-2)的制备80
• 5.3.13 5-羟基-6,7-二乙酰基-8-氨基黄酮(化合物g-6)的制备方法一80-81
• 5.3.14 5-羟基-6,7-二乙酰基-8-氨基黄酮(化合物g-6)的制备方法二81
• 5.3.15 3,4,5-三甲氧基苯甲酯(化合物e-2)的制备81
• 5.3.16 3,4,5-三甲氧基苯酚化合物(e-3)的制备81-82
• 5.3.17 3,4,5-三甲氧基乙酸苯酯(化合物e-4)的制备方法一82
• 5.3.18 3,4,5-三甲氧基乙酸苯酯(化合物e-4)的制备方法二82
• 5.3.19 2-羟基-4,5,6-甲氧基苯乙酮(中间体Ⅰ)的制备82-83
• 5.3.20 3,4-二甲氧基苯甲醛(中间体Ⅱ-2)的制备83
• 5.3.21 3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(6-羟基-2,3,4-三甲苯基)-2-丙烯酮(化合物2D)的制备83
• 5.3.22 5,6,7,3’,4’-五甲氧基黄酮(化合物2H)的制备83-84
• 5.3.23 5,6,7,3’,4’-五羟基黄酮(化合物2A)的制备84
• 5.3.24 3-(3,4,5—三甲氧基苯基)-1-(6-羟基-2,3,4-三甲苯基)-2-丙烯酮(化合物3D)的制备84
• 5.3.25 5,6,7,3’,4’,5’-六甲氧基黄酮(化合物3H)的制备84-85
• 5.3.26 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基黄酮(化合物3A)的制备85
• 5.3.27 3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-羟基-2,3,4-三甲苯基)-2-丙烯酮(化合物4D)的制备85
• 5.3.28 5,6,7,3’,5’-五甲氧基黄酮(化合物4H)的制备85-86
• 5.3.29 5,6,7,3’,5’-五羟基黄酮(化合物4A)的制备86
• 5.3.30 5,6,7,3’,4’-五羟基-8-三甲胺基黄酮(化合物2A1)的制备86
• 5.3.31 5,6,7,3’,4’-五羟基-8-(N-亚甲基-4-甲基哌嗪)黄酮(化合物2A2)的制备86-87
• 5.3.32 5,6,7,3’,4’-五羟基-8-(N-亚甲基四氢吡咯)黄酮(化合物2A3)的制备87
• 5.3.33 5,6,7,3’,4’-五羟基-8-(N-亚甲基吗啡啉)黄酮(化合物2A4)的制备87
• 5.3.34 5.3.32 5,6,7,3’,4’-五羟基-8-(N-亚甲基硫代吗啉)黄酮(化合物2A7)的制备87
• 5.3.35 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基-8-三甲胺基黄酮(化合物3A1)的制备87-88
• 5.3.36 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基-8-(N-亚甲基-4-甲基哌嗪)黄酮(化合物3A2)的制备88
• 5.3.37 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基-8-(N-亚甲基四氢吡咯)黄酮(化合物3A3)的制备88
• 5.3.38 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基-8-(N-亚甲基吗啡啉)黄酮(化合物3A4)的制备88
• 5.3.39 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基-8-(N-亚甲基哌啶)黄酮(化合物3A5)的制备88-89
• 5.3.40 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基-8-(N-亚甲基二乙胺)黄酮(化合物3A6)的制备89
• 5.3.41 5,6,7,3’,4’,5’-六羟基-8-(N-亚甲基硫代吗啉)黄酮(化合物3A7)的制备89
• 5.3.42 5,6,7,3’,5’-五羟基-8-三甲胺基黄酮(化合物4A1)的制备89
• 5.3.43 5,6,7,3’,5’-五羟基-8-(N-亚甲基-4-甲基哌嗪)黄酮(化合物4A2)的制备89-90
• 5.3.44 5,6,7,3’,5’-五羟基-8-(N-亚甲基四氢吡咯)黄酮(化合物4A3)的制备90
• 5.3.45 5,6,7,3’,5’-五羟基-8-(N-亚甲基吗啡啉)黄酮(化合物4A4)的制备90
• 5.3.46 5,6,7,3’,5’-五羟基-8-(N-亚甲基硫代吗啉)黄酮(化合物4A7)的制备90-91
• 参考文献91-97
• 附录97-129
• 致谢129-131
• 作者及导师简介131-132
• 附件132-133

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 罗成;曹威;龚小伦;郭文勇;沈玉芳;;3,4,5-三甲氧基苯胺的合成[J];化学与生物工程;2010年07期

2 李灵芝;诺氟沙星的合成工艺研究[J];山西化工;2004年01期

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本文编号：271799