离子敏感型阿奇霉素眼用凝胶的制备及体外释放研究

发布时间：2020-06-21 21:11

【摘要】：目的:本课题选择阿奇霉素作为模型药物,利用去乙酰结冷胶和黄原胶作为凝胶基质,制备离子敏感型阿奇霉素原位凝胶制剂。对阿奇霉素眼用凝胶制剂建立含量、有关物质以及溶出度测定的方法学,考察了药物的体外释放曲线、制剂在眼部的刺激性以及制剂的稳定性,建立完善的阿奇霉素原位凝胶制剂质量标准评价体系。方法:采用高效液相色谱法以及紫外分光光度法建立离子敏感型阿奇霉素眼用凝胶制剂的体外质量分析方法。利用水浴法制备去乙酰结冷胶水溶液并筛选去乙酰结冷胶的型号以及凝胶基质的制备条件,根据样品的黏度,对去乙酰结冷胶和黄原胶的浓度进行初步筛选。通过星点设计-效应面法,以凝胶基质在室温环境下以及泪液作用后黏度的变化为考察指标,筛选出适宜的凝胶基质比例,并确定助溶剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂等辅料的用量以及制剂的灭菌方法。分别采用透析袋法和改良桨法,考察药物的体外释放曲线,并进行释药模型拟合。对离子敏感型阿奇霉素原位凝胶制剂的性状、可见异物、无菌、pH、含量、总杂、制剂黏度、凝胶黏度等理化性质进行考察。针对制剂的流变学特性,重点考察了温度以及黏度计转速(剪切速度)对黏度的影响。按照Draize眼部刺激性试验,采用自身对照法,通过单次和多次给药实验,考察制剂样品对家兔眼部的刺激性。此外,在离心、高温、低温、光照等条件下,记录制剂样品的外观、pH、含量、杂质、黏度的变化情况,对制剂的稳定性进行初步考察。结果:通过对体外分析方法进行一系列的方法学验证,结果表明该方法学能够对自制的阿奇霉素眼用原位凝胶制剂的含量、杂质以及体外释放度样品进行准确的测定。由破坏实验结果可知,阿奇霉素在高温、酸性以及氧化条件下,能够产生较大程度上的降解;对体外溶出样品进行硫酸显色处理后,最大吸收波长位于482nm。本实验最终选用美国CPKelco公司生产的去乙酰结冷胶,采用90℃水浴加热法制备凝胶基质。通过对去乙酰结冷胶溶液和黄原胶溶液的黏度以及可滴性考察,初步确定去乙酰结冷胶的浓度范围为0.4%-0.6%,黄原胶的浓度范围为0.1%-0.3%。接下来通过星点设计-效应面实验筛选出0.48%(w/v)去乙酰结冷胶和0.10%(w/v)黄原胶作为最优凝胶基质组成。通过对制剂的辅料进行考察,最终选择少量的稀盐酸溶液作为阿奇霉素水溶液助溶剂,2.5%(w/v)甘露醇作为渗透压调节剂,0.005%苯扎氯铵作为防腐剂,最后使用2%的Tris溶液调节制剂pH至6.50。与透析袋法相比,改良桨法能够更好的模拟眼部的生理环境,进一步对两种方法进行实验数据拟合,结果表明该制剂的药物释放符合一级动力学模型。眼部刺激实验表明制剂单次和多给药后对家兔眼睛均无刺激性。初步稳定性实验结果表明,制剂在离心、低温、以及光照条件下,稳定性良好,在高温条件下稳定性较差,建议低温储存。结论:实验结果表明,离子敏感型阿奇霉素眼用原位凝胶制剂能够提高药物在眼部的滞留时间,从而提高药物的生物利用度,减少给药次数,此外,制剂稳定性良好,无眼部刺激,具有良好的应用前景。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【图文】：

路径图,眼部,路径图,泪液

1.1 眼部给药系统眼睛是人体重要且敏感的器官，容易受到病原体的侵染和外部伤害而引起多种眼部疾病。眼部疾病的给药途径包括局部给药和全身给药，全身给药主要采用口服以及静脉注射，使药物通过血液循环到达作用部位，但是由于血-房水屏障 (BAB)和血-视网膜屏障(BRB)的阻碍，全身给药的药物仅有 10%能够达到治疗作用[1,2]。局部治疗眼部疾病的剂型主要是滴眼液，但眼部特殊的组织结构使得药物很难在靶点达到理想的治疗浓度，例如瞬目反射（BR）、泪液稀释，鼻泪管引流等，使得药物生物利用度通常低于 5%[2]。眼部药物吸收通过角膜(泪液、角膜、前房、晶状体、后房、玻璃体房、视网膜)和非角膜(泪液、结膜、巩膜、脉络膜、视网膜或泪液、结膜、前房)途径发生[3]。亲脂性药物一般通过被动扩散、异化扩散或主动转运透过角膜，而亲水性药物一般通过细胞旁路进入房水[4]。系统吸收可以直接在结膜囊通过局部毛细血管进行，也可以在药物流入鼻腔后进行，导致大量药物进入全身循环，从而降低药物的生物利用度[5]。下图是眼部吸收的路径图：眼部的药物吸收途径

过程图,原位,滴眼液,凝胶

第一章引言2 原位凝胶的研究进展2.1 原位凝胶的分类原位凝胶(In situ gel)是指能够响应环境刺激而产生相变的一种液体制剂[19]。环境刺激可分为物理、化学和生物三类，每个都有不同的凝胶形成机制，它们能控制凝胶形成速度、在体滞留时间和药物释放。目前眼用原位凝胶主要有温度、pH 和离子响应凝胶体系，其作用过程图 1.2 所示。

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