基于酶响应型脂质体共递送辛伐他汀及紫杉醇克服肿瘤EMT相关耐药的研究

发布时间：2020-06-26 03:24

【摘要】：EMT(上皮-间充质转换)和肿瘤的耐药密切相关。本研究构建了一个肿瘤酶响应型复方脂质体(共载辛伐他汀和紫杉醇),靶向肿瘤微环境递药。着重考察了以EMT作为治疗靶点,克服非小细胞肺癌耐药性的可行性。非小细胞肺癌A549T细胞对紫杉醇耐受,本研究发现其具有明显的EMT特征(低表达E-Cadherin和高表达Vimentin),还发现HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀可以显著恢复A549T对紫杉醇治疗的敏感性。体外实验结果揭示辛伐他汀逆转EMT及克服耐药的作用机理是:胆固醇合成受阻导致了脂筏形成的减少,抑制黏附斑形成,从而阻断integrinβ3/FAK的信号通路,逆转A549T的紫杉醇耐药性。同时,还发现辛伐他汀抑制胆固醇代谢的作用,可下调巨噬细胞核受体转录因子LXR的水平及转运体ABCA1,促使其往抗肿瘤的M1型巨噬细胞极化。巨噬细胞的重极化可促进TNF-α分泌,下调TGF-β,从而可重塑肿瘤微环境,抑制TGF-β诱导EMT。巨噬细胞利用辛伐他汀在肿瘤细胞以及肿瘤相关巨噬细胞上的双重作用。本研究制备共载辛伐他汀和紫杉醇的复方脂质体,通过在脂质体表面修饰肿瘤酶Legumain响应的“发夹”型多肽,实现对肿瘤相关巨噬细胞以及肿瘤微环境的靶向,该脂质体被激活后可暴露出穿膜肽介导细胞递药。在A549T耐药肿瘤小鼠模型上分别验证了该脂质体的肿瘤靶向能力及抑制耐药肿瘤生长的作用,并在体内水平对逆转EMT及重极化肿瘤相关巨噬细胞的作用进行了确证。本研究提出了基于辛伐他汀调控胆固醇代谢来逆转EMT及重极化肿瘤相关巨噬细胞的治疗新策略,以克服肿瘤耐药。相关分子机制的阐明为辛伐他汀老药新用提供了新思路,具有较好的临床意义。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【图文】：

第一章 辛伐他汀逆转 A549T 紫杉醇耐药现象的初步研究第一章 辛伐他汀逆转 A549T 紫杉醇耐药现象的初步研究EMT 不仅促进了肿瘤的侵袭和转移，还跟肿瘤耐药密切相关。本研究在具有 EMT 性状的非小细胞肺癌耐药 A549T 细胞发现，使用 HMG-CoA 还原酶抑制剂辛伐他汀能显著提高 A549T 对紫杉醇的敏感性。同时，在体外实验中发现A549T 的耐药特性和细胞外基质有关。通过和紫杉醇敏感株 A549 对比，A549T具有高表达整合素 β3，从而与细胞外基质 Fibronectin 产生更有效的粘附。辛伐他汀可以通过阻止胆固醇合成来破坏脂筏的形成，抑制整合素在脂筏上的定位，抑制 FAK/ERK 的磷酸化，使得紫杉醇的 IC50大幅度降低。

49T、A549 和 TGF-β 诱导后的 A549 细胞的 MT49T、A549 和 TGF-β 诱导后的 A549 细胞的 MTA549T A549 TGNA 2.31 5.2) 1.82 2.10 2.07.9 11.4 9.2耐药和 EMT 相关具有紫杉醇的耐药现象，还具有较强的迁移 的方法，如图 1-3 所示发现 A549T 细胞的用 5 ng/mLTGF-β 诱导的 A549 细胞，发现

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本文编号：2729750