水溶性药物pH调控长时微孔渗透泵控释片的研究

发布时间：2020-06-29 19:55

【摘要】：LS-川芎嗪(LS-Ligustrazine,LS-TMP)药理作用广泛,在临床上主要用以治疗心脑血管系统疾病,是一种新型的钙离子通道拮抗剂,目前国内己有LS-川芎嗪普通注射剂?片剂?胶囊剂,尚无其缓?控释制剂上市?其临床疗效确切,但生物半衰期较短,约为4h?微孔渗透泵制剂药物以零级速率释放,维持药物治疗浓度同时可减少血药浓度出现“谷峰”现象;不需频繁的给药,可以提高患者的顺应性。本课题以LS-川芎嗪为模型药物,分别制备了片芯含枸橼酸钠和酒石酸钠的两种处方LS-川芎嗪微孔渗透泵控释片。通过枸橼酸钠和酒石酸钠的弱碱性,调控片芯的pH,实现药物长时控释释放。对二者的制剂处方、制备工艺和体外释放行为进行考察,并进行了LS-川芎嗪微孔渗透泵片制剂稳定性考察。本课题选用枸橼酸钠(或酒石酸钠)和乳糖用作片芯主辅料,醋酸纤维素(CA)选作包衣材料,聚乙二醇-400(PEG-400)作致孔剂、柠檬酸三乙酯(TEC)作增塑剂,丙酮、异丙醇为有机包衣溶媒,制备16-24h完全释放的LS-川芎嗪微孔渗透泵控释片。采用FDA推荐的f_2相似因子法作为释放度评价指标,研究其包衣工艺、体外释放条件、片芯处方包衣液处方等对释药行为的影响。通过单因素试验考察,找出对16小时内体外累积释放度(R)和曲线拟合度(r)影响较为显著的因素:片芯pH调节剂含量(A,A1枸橼酸钠、A2酒石酸钠)、包衣液致孔剂PEG-400含量(B)及增塑剂TEC含量(C)及包衣增重(D)。将以上四个因素作为自变量,以16h累积释放度(R)和释放曲线的拟合度(r)为考察因变量,采用正交试验设计(Orthogonal experimental design)进行四因素三水平L9(3~4)的优化实验?直观分析结果得到最优处方:(1)片芯:LS-TMP 100mg,枸橼酸钠40mg,包衣液:CA 3%,PEG-40090%,TEC 20%(占CA质量的百分比),包衣增重:4.5%;(2)片芯:LS-TMP 100mg,酒石酸钠60mg,包衣液:CA 3%,PEG-400 80%,TEC20%,包衣增重:3.5%。按照两个最佳处方进行中试放大试验制备三批LS-川芎嗪微孔渗透泵片进行考察,试验结果显示,体外累计释放度曲线拟合结果符合零级模型,拟合度好(r=0.9950),16h累计释放度达85%以上。三批验证结果批间相似因子f_2为84~97左右,说明重现性好。最后,本文考察了LS-川芎嗪微孔渗透泵自制片的稳定性。影响因素实验表明:该制剂在置于60℃高温和4500Lx±500Lx光照条件下10天后稳定,而在置于25℃、RH92.5%±5%10天后,包衣片略微膨胀,片芯有吸湿现象,增重量接近4%,表明本制剂对湿度比较敏感,因此应选择密封性能较好的材料包装;加速试验结果表明:对已包装的三批样品在40℃、RH75%±5%的条件下保存,各项考察指标3个月内均在正常范围内,未发现异常变化,后续试验还在进行中;长期试验结果表明:对已包装的三批样品在25℃、RH60%条件下保存,各项考察指标3个月内未发现明显变化,后续试验还在进行中。
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943
【图文】：

高效液相色谱,川芎嗪,高效液相色谱,枸橼酸钠

1.对照品 2.样品图 2-2 LS-川芎嗪高效液相色谱图Fig. 2-2 High performance liquid chromatography (HPLC) figure of LS-TMP2.2.2 LS-川芎嗪溶解度的测定首先配制一系列溶液如下：①0.09%水杨酸溶液；②0.18%水杨酸饱和溶液；3%枸橼酸钠溶液；④5%枸橼酸钠溶液；⑤10%的枸橼酸钠溶液；⑥15%的枸酸钠饱和溶液；⑦4%酒石酸钠溶液；⑧8%酒石酸钠溶液；⑨16%酒石酸钠溶；⑩20%酒石酸钠饱和溶液。分别取去离子水和上述各种溶液 10mL, 分别置 25mL 具塞玻璃试管中，加入过量 LS-川芎嗪原料药，配制成 LS-川芎嗪的过和溶液。分别在 25℃、37℃下恒温水浴，100r/min 振荡 48h，保温过滤，取续液适当以相应介质稀释适当浓度后，以相应溶剂为空白对照,在 295nm 处测定收度，同时制备标准曲线,将吸收度值代入标准曲线计算 LS-川芎嗪的浓度，从

标准曲线,川芎嗪,标准曲线

图 2-5 LS-川芎嗪紫外吸收标准曲线Fig.2-5 The UV absorption standard curve of LS-TMP in water以吸收度(A)对浓度(C)进行线性回归，得标准曲线方程：A=0.0272C+0.0033，0.9999。在 1.22~27.36μg/mL 范围内，LS-川芎嗪吸光度与质量浓度呈良好线性系。2.2.1.3 精密度考察取自制片（样品 A：枸橼酸钠处方，样品 B：酒石酸钠处方）照释放度测定，在 2、6、12、16 小时，分别于同一溶出杯中，连续取样 6 份，滤过，浓度的需取续滤液稀释一定倍数。按紫外-分光光度法在 295nm 处测定吸光度，代标准曲线方程计算浓度。结果见表 2-5。结果表明，两种样品不同时间在溶出质中测定结果相对标准偏差均小于 2.0％，说明方法精密度好。

【参考文献】