基于二氧化钛的放疗增敏剂的设计合成及生物应用

发布时间：2020-07-12 23:22

【摘要】：癌症,又称恶性肿瘤,是正常细胞在一些内源或外源性致癌因子的作用下发生突变形成具有细胞分化和增殖异常、浸润性和转移性等生物学特性的非正常细胞,进而发展成肿瘤组织的一种具有严重威胁的致死性疾病。近年来,癌症的发病率逐年上升,已经发展成为人类的头号杀手,如何有效地治愈癌症是现阶段医学领域的一大难题。放射治疗(简称放疗)是临床上治疗癌症的主要手段之一,其利用高能量电磁辐射(例如X射线、电子线等)照射肿瘤组织,直接破坏肿瘤细胞内的DNA、蛋白质等生物大分子或者产生活性氧间接杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗癌症的目的。然而,放射治疗过程存在诸多的问题,比如治疗周期长、所利用的高能量电磁辐射剂量大,并且在杀伤肿瘤细胞的同时不可避免地会损伤正常细胞,对机体造成严重的毒副作用。这不仅会降低患者的生存质量,而且还会影响治疗效果,使患者对放疗的耐受能力下降,导致部分患者中途停止治疗,对患者的生命造成极大的威胁。因此,如何在降低高能量电磁辐射剂量的基础上提高癌症放射治疗的效果,一直是生物医学研究的热点。近年来,纳米放射增敏剂的出现及其在癌症放射增敏治疗方面的研究为解决癌症放射治疗过程中存在的问题提供了新的方法和思路。二氧化钛纳米粒子作为一种非常重要的纳米材料,在太阳能电池、光催化、传感器等领域已经得到广泛应用。研究表明,二氧化钛作为一种半导体材料,在高能量辐射的作用下,可以吸收辐射的能量并且能够将能量传递给周围的氧气或水分子,进而产生O_2~(·-)、·OH等活性氧,这些活性氧能够杀死肿瘤细胞用于癌症治疗。虽然目前所报道的一些癌症放射增敏治疗方法能够在一定程度上减轻传统放疗产生的副作用,但是治疗效果仍亟待提高,因此发展能够精准靶向细胞器的癌症放疗增敏剂用于进一步提高癌症的治疗效果具有非常重要的意义。本论文基于二氧化钛、金纳米颗粒、三苯基膦、喜树碱、TAT穿膜肽和RGD环肽等设计合成了两种能够分别靶向线粒体和细胞核的放疗增敏剂,用于癌症的放射增敏治疗。具体包括以下两个方面的工作:1.设计合成了一种能够诱发线粒体内活性氧爆发“多米诺效应”的放疗增敏剂。该放疗增敏剂以二氧化钛为主体材料,通过金-氨键将二氧化钛与纳米金结合在一起,并利用酰胺键将具有线粒体靶向作用的三苯基膦连接到二氧化钛表面,形成二氧化钛-金的纳米卫星结构。该纳米增敏剂可以特异性地进入线粒体内,在X射线的作用下,能够产生大量活性氧,打破线粒体内的活性氧平衡,引起线粒体功能紊乱,诱导多米诺式活性氧爆发从而导致肿瘤细胞凋亡。通过该纳米增敏剂的引入,能够减少X射线的剂量及辐照的频次,强化肿瘤治疗效果,并降低对正常组织的损伤。这种线粒体靶向的放疗增敏策略可以为恶性肿瘤的放疗研究提供新的思路和方法。2.设计合成了一种装载药物并能够靶向肿瘤组织和肿瘤细胞细胞核的放疗增敏剂。首先制备具有介孔结构的二氧化钛纳米颗粒,在介孔结构中装载疏水性药物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38),然后在其表面修饰两种不同功能的肽链TAT及RGD,使其在血液循环过程中能够靶向性地进入肿瘤组织并选择性地进入肿瘤细胞的细胞核。在X射线照射下,介孔二氧化钛作为放疗增敏剂能够吸收X射线的能量并将能量传递给周围的氧气或水分子,产生细胞毒性的活性氧,而SN-38作为细胞周期阻滞剂能够调节肿瘤细胞的细胞周期并使其处于放射高度敏感的G2期与M期,增加肿瘤细胞对X射线的敏感性。该放疗增敏剂能够联合放疗与化疗,预计可以更有效地杀死肿瘤细胞,取得优异的治疗效果。因此对于增强放疗效果、改善肿瘤的耐放射性具有较大应用潜力和良好发展前景。
【学位授予单位】：山东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R91
【图文】：

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山东师范大学硕士学位论文轨道上的电子占据从而发生电子的重排，电者俄歇电子的形式释放出来，而俄歇电子离效应，这种电离效应能够损伤邻近的肿瘤康普顿散射，高能量电磁辐射中的部分能量角度从原子中射出。这种从原子当中散射出伤，因此康普顿散射同样具有放射增敏效应[

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图 1-1 高 Z 元素纳米粒子放射增敏示意图。半导体类纳米材料时在高能量电磁辐射的作用下，该类纳米材料可以吸收辐射的能量从基态跃迁为激发单重态。一方面，激发单重态能够跃迁回到基态一方面激发单重态能够通过系间窜越转变为激发三重态，此时的激发三重态两种退激发方式：第一种，处于激发三重态的增敏剂直接与处于三重态的氧应生成单线态氧（1O2）；第二种，处于激发三重态的增敏剂传递给其他物质一子或电子，生成阳离子或阴离子。此时，如果传递对象是氧气，就会生成羟由基（·OH）、超氧阴离子（O2 ）或者过氧化氢（H2O2）等（如图 1-2 所示生的1O2、·OH、O2 等活性氧能够杀灭肿瘤细胞，起到放疗增敏的作用[18,19]

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癌症的放射增敏治疗采用的纳米材料主要包括：材料米粒子（Z = 79）具有良好的生物相容性、高的稳定性、易于效率等特性，因此被广泛应用到放射增敏领域[20-22]。在早期究了在 X 射线的照射下金纳米粒子对肿瘤细胞 DNA 的损粒子存在的情况下，X射线能够诱导肿瘤细胞中质粒DNA发脂质体中包覆金纳米粒子，制备得到含有金纳米粒子的脂质能够在肿瘤细胞的细胞质中均匀分布并具有良好的放射增纳米粒子放射增敏效应的强弱与金纳米粒子的粒径有关[25,2粒子的放射增敏效应具有尺寸依赖效应，与其他尺寸的金的金纳米粒子具有更好的放射增敏效应。

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