肝素寡糖的合成研究

发布时间：2020-07-13 22:33

【摘要】：肝素是由糖醛酸和葡糖胺的二糖重复单元通过1,4-糖苷键连接构成的线性硫酸化多糖,属于糖胺聚糖家族。肝素主要存在于肥大细胞中,可以从猪肠和牛肺中分离得到。肝素可以与几百种蛋白质选择性的结合,在众多重要的生理过程中发挥多种作用,参与包括机体的生长和发育、伤口愈合、免疫应答、血管生成、细胞黏附、调节肿瘤生长肿瘤转移、凝血、信号转导、脂质代谢辅助抗病毒和细菌感染等众多病理过程。肝素最早于1917年被分离出来,是临床中应用最为广泛的一种抗凝血药物。肝素糖链结构的不均一性限制了肝素与蛋白质相互作用研究的进展,获得多种具有明确结构的肝素寡糖是解决这一难题的有效途径。糖是多羟基醛酮类化合物,在传统的糖合成步骤中,除了糖基化反应和端基的活化之外,其余大多数的化学操作就是保护基的引进、替换以及脱去,这些操作所占的比例达到70-90%。所以可以说,寡糖的合成化学就是保护基的化学。肝素类寡糖的结构繁多复杂,它的化学合成一直以来都是有机合成中最具挑战性的。本课题完成了多种正交保护的肝素二糖重复单元的化学全合成,主要解决了以下问题:(1)GlcN模块和糖醛酸之间1,2-cis-α-糖苷键的立体选择性构建,因为缺少邻基参与作用,2-脱氧-2-氨基葡萄糖给体的1,2-cis-糖苷化的立体选择性一直是肝素寡糖化学合成中的一个难题。本课题在C-6位羟基安装空间位阻大的TBDPS基团,利于生成1,2-cis-α-糖苷键。(2)正交保护基的选择。肝素结构序列中的羟基有不同的硫酸化分布形式,GlcN上的氨基可以被硫酸化或乙酰化修饰。要区分这些不同的氨基和羟基,以防止硫酸化时相互干扰。糖基化位点保护基的选择影响到糖链主干的延伸,这就需要对保护基的选择进行分析筛选。此外还要考虑保护基对供体和受体反应活性大小的影响、糖苷键形成时是否需要引入避免邻基参与的基团、以及糖链主干延伸时糖基化位点上羟基保护基的选择等众多因素。(3)对糖链的延伸位点筛选了三种不同的保护基,包括苄基(Bn)、2-萘醛基(2-NAP)和对甲基苄基(PMB)。其保护效果由好到差表现为PMBBn2-NAP。(4)筛选了不同的糖苷化的促进体系,其中预活化促进体系中对甲基苯硫氯(p-TolSCl)、三氟甲磺酸银(AgOTf)配合2,4,6-三叔丁基嘧啶(TTBP)的效果最好。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914

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本文编号：2754077