十一酸睾酮晶体混悬液的体内外研究

发布时间：2020-07-15 10:17

【摘要】：目的:参照市售十一酸睾酮注射油溶液实现睾酮体内缓慢释放,为减少不良反应与提高生物利用度,本文采用纳米晶体技术制备并比较了三个不同粒径十一酸睾酮纳/微米晶体混悬液与市售制剂体内外释放行为的差异及局部刺激性大小,为十一酸睾酮长效制剂的研制提供实验基础。方法:开展十一酸睾酮纳米晶体混悬液的处方筛选和工艺研究。以粒径大小、粒度分布、主药损失率和制备时间为主要评价指标,筛选不同的制备方法——高压均质法和湿磨法。十一酸睾酮纳米晶体混悬液的粒径及其稳定性等作为评价指标开展处方筛选。通过改变制备工艺制得三个不同粒径的十一酸睾酮晶体混悬液。通过扫描电镜、纳米粒径测定仪和Mastersizer 2000激光粒度仪测定不同粒径晶体混悬液的粒径和电位大小。X射线粉末衍射法测定主药在制备过程中结晶类型是否发生变化。测定了不同粒径十一酸睾酮晶体混悬液在不同介质中的平衡溶解度及在不同介质中的释放速率。建立大鼠血浆中睾酮LC-MS/MS测定方法,以雌性SD大鼠为动物模型,采用肌肉注射给药途径,比较十一酸睾酮市售油溶液与不同粒径十一酸睾酮晶体混悬液的体内药代动力学参数。开展家兔肌肉局部刺激性实验,初步评价晶体混悬液的安全性大小。结果:采用高压均质法制备不同粒径晶体混悬液,为保证混悬液的初步稳定,选择0.1%泊洛沙姆188和0.2%聚山梨酯80作为稳定剂用来维持混悬液纳米颗粒的稳定。分别制得了粒径为0.34μm(A)、1.2μm(B)和4.8μm(C)的晶体混悬液。可观察到纳米晶体呈不规则、棱柱状晶体;X射线粉末衍射法测定主药在制备过程中结晶类型未发生变化。测定了不同粒径的十一酸睾酮晶体悬浮液在不同介质中的平衡溶解度,结果表明纳米晶体混悬液在水中的平衡溶解度较原料药组高将近10倍。开展注射剂的体外溶出是为了对混悬液的粒径大小进行质量控制。大鼠体内药代实验发现肌内注射SD大鼠,粒径约为4.8μm(混悬液C)持续释放超过3周,水性混悬液的AUC高于油溶液,说明生物利用度有一定程度提高。家兔肌肉局部刺激性实验,水性混悬液的生物相容性优于市售油溶液。结论:本研究最终采用高压均质法制得粒径约为4.8μm(混悬液C)的大鼠体内药动学参数与市售油溶液制剂最接近,生物利用度存在一定的提高,且生物相容性优于市售制剂,因此采用纳米晶体技术制备的新型缓释注射剂粒径可控制在5μm左右。
【学位授予单位】：湖北科技学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96
【图文】：

图 3 十一酸睾酮的紫外全扫描图谱1.2 空白辅料干扰实验在选定的色谱条件下，空白溶剂和空白辅料均不干扰十一酸睾酮的测定，见图和图 6。图 4 空白溶剂色谱图

图 3 十一酸睾酮的紫外全扫描图谱3.1.1.2 空白辅料干扰实验在选定的色谱条件下，空白溶剂和空白辅料均不干扰十一酸睾酮的测定，见图图 5 和图 6。240nm

图 3 十一酸睾酮的紫外全扫描图谱3.1.1.2 空白辅料干扰实验在选定的色谱条件下，空白溶剂和空白辅料均不干扰十一酸睾酮的测定，见图 4图 5 和图 6。图 4 空白溶剂色谱图

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本文编号：2756359