α-（8-喹啉氧基）单取代酞菁锌纳米混悬剂的研究

发布时间：2020-07-22 01:33

【摘要】：α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌(F7)为全合成的第二代光敏剂,具有较高的光动力活性,然而其水溶性极差,限制了其给药途径的多样性,特别是静脉注射给药,大大制约了F7在抗癌方面的使用范围。为了改善F7在水溶液中的性质,使其在水溶液中均匀分散且稳定存在,前期,通过制剂手段将F7制备成脂质体、人血清白蛋白复合物及亚微乳,三者均可提高药物水溶液浓度,但脂质体载药量仅为4.5%,且丙二醇含量较高,达不到临床使用标准;人血清白蛋白复合物制备工艺复杂,制剂成本较高,难以实现产业化;亚微乳制剂稳定性较差,药物易析出。目的:通过纳米混悬技术制备F7纳米混悬剂,为难溶性药物F7注射给药提供可行渠道,扩大F7临床治疗范围。方法:(1)本课题通过沉淀-高压均质法制备F7纳米混悬剂。考察了水相温度、搅拌速度、有机溶剂的选择、注入速度、表面活性剂的种类、加入方式、用量、均质压力及循环次数等对纳米混悬剂粒径的影响,以搅拌速度、表面活性剂的用量及均质循环次数为影响因素进行三因素三水平的正交优化试验。(2)对制备的F7纳米混悬剂进行稳定性考察,同时测定其水溶液、血液药物饱和溶解度,并考察其体外溶出情况。(3)进行注射剂一般安全性评价,包括溶血性、血管刺激性、过敏性考察,并进行残留溶剂的检测。(4)通过光降解常数、~1O_2产生速率常数等体外评价F7纳米混悬剂光学性质。进行癌细胞及正常细胞的光毒性及暗毒性考察,用于评价制剂光动力活性。肿瘤小鼠尾静脉注射F7纳米混悬剂,考察组织药物分布,评价制剂体内药物行为。结果:(1)当搅拌速度为500rpm、PVP12~(PF)的用量为0.8mg·L~(-1)、800bar下均质循环15次得到最优粒径分布样品。(2)制备的F7纳米混悬剂稳定性良好,平均粒径206.3±8.7nm,水中饱和溶解度有所提高,药物体外累积释放率为5.6%。(3)样品中THF含量低于检测限,未见溶血、刺激、过敏等现象,安全性良好。(4)F7纳米混悬剂水溶液中摩尔消光系数为0.34×10~5(cm~(-1)·mol~(-1)·L),光降解速率常数为0.006,光动力~1O_2产生速率常数为0.0131 min~(-1)。癌细胞光毒性IC_(50)为134μmol·L~(-1),暗毒性较低,正常细胞光毒性及暗毒性均较低。肿瘤小鼠组织分布中肝、脾、肺中F7药物量较高,皮肤中未检出药物残留,血、肿瘤组织中药物量随时间逐渐升高。结论:本课题制备的纳米混悬剂粒径小、稳定性良好,满足静脉注射要求。初步安全性评价结果表明生物安全性良好。F7纳米混悬剂光学活性研究结果显示,制剂F7光降解稳定性提高,光动力反应下,有较高的~1O_2产生速率。光照癌细胞毒性较高、正常细胞基本无毒性。小鼠体内组织分布表明,肝、脾、肺中药物含量较高,血药浓度缓慢上升,肿瘤组织中药物量逐渐累积。
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【图文】：

批准 PDT 用于一些癌症的治疗，PDT 疗法逐步确立了其临床癌症治疗的地位。1 光动力治疗的定义每年由于癌症导致死亡的人数越来越多，癌症严重危害人类的健康，人类一直在追求一种高效治疗癌症的方法。光动力治疗法(Photodynamic Therapy，PDT)，作为继手术治疗、放疗和化疗后的一种全新治疗癌症的方法，因其具有独特的优点，和其临床治疗中已取得了令人瞩目的成就，越来越受到人们的关注[1～3]。其作用过程如图 1，先把药物(一种光敏剂，或其代谢产物为光敏剂)注入人体，一定时间后，药物选择性的富集在肿瘤部位，用特定波长光照射该区域，肿瘤中的光敏剂在光的激发下，产生一系列光动力反应，最终杀死癌细胞并破坏肿瘤组织，达到临床治疗目的。光动力疗法在微血管疾病、视网膜黄斑变性、动脉粥样硬化和鲜红斑痣等方面已经取得了突破性进展[4]，在治疗癌症方面也表现出了其独特优势，和巨大的潜力。

因此 T1态在光动力治疗中很重要[3]。具体机制可 所示。（TypeⅠ）：经过氢原子或电子转移，直接同底物或溶剂反基离子，同氧作用后生产氧化产物[5]。（TypeⅡ）：转移能量到氧分子，形成1O2与底物相接处后能量传递方式可以看出 I 型反应是电子转移过程，即激发氧分子之间发生电子转移，使之成为超氧负离子或活性自质，所以该机制又称自由基氧化机制；II 型反应历程为是态的光敏剂将能量转给氧使其成为1O2，由于1O2具有很强攻生物分子中电子丰富的部位(不饱和键，阴离子等)而发生胞或组织氧化损伤，最终导致细胞死亡，因此该机制又被

图 3 光敏剂作用的两种类型敏剂能量转移过程是光动力治疗中的主要作用机理，光动细胞毒剂，其中单线态氧作用最为突出[9]。但在氧的浓度反应逐步起主导作用。I 型和 II 型反应在很多情况下是协同管是 I 型还是 II 型机理，都引起自由基链式反应和氧化致靶组织氧化损伤，杀死肿瘤细胞，进而摧毁肿瘤组织，用。疗影响的因素用的产生因素有光敏剂、浓度合适的氧、适当波长的光。氧浓度是光动力作用的三个要素之一, 光动力治疗效果受适宜浓度的氧环境，可显著提高光动力治疗效果。光动力为活性氧，理论和实验都证实了光动力治疗过程组织中溶

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本文编号：2765120