温敏型吡喹酮纳米乳凝胶缓释系统的优化设计及体内外评价

发布时间：2020-07-22 03:20

【摘要】：目的:设计一种纳米乳原位凝胶缓释制剂,改善吡喹酮(PZQ)溶解度差、生物利用度低及现有制剂用药剂量大、用药次数频繁等方面的不足,更好地适应血吸虫病的临床治疗。方法:溶解度实验筛选吡喹酮纳米乳(PZQ-NE)的油相和乳化剂,构建伪三元相图筛选助乳化剂以及乳化剂和助乳化剂配比(Km);将PZQ-NE分散于凝胶溶液制备成纳米乳原位凝胶(NE/CS/β-GP/HMPC),以胶凝时间、凝胶渗出液、流变学特性和体外释药速率考察凝胶性能;以三因素三水平的Box-Behnken响应面法优化处方;MTT法考察不同处方在不同载药量下的细胞毒性;经皮下注射,考察最优处方在兔体内的药动学特征。结果:载药纳米乳处方组成为质量比12.5%的含药油相(PZQ溶于丙二醇单辛酸酯中,160 mg/g),40%的乳化剂/助乳化剂混合物(聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油:吐温20(1:3,w/w)/二乙二醇单乙基醚,Km=2:1),47.5%的蒸馏水。纳米乳平均粒径为20.5±0.13 nm,热稳定性良好,且能均匀地分散于凝胶溶液中。羟丙甲基纤维素(HPMC)的加入可有效减少纳米乳凝胶渗出液中PZQ的量而几乎不会改变胶凝时间,能够降低吡喹酮的初始释放量以及释放速率。PZQ从NE/CS/β-GP/HMPC凝胶的释放过程符合Higuchi方程,释药机制以扩散为主。流变学特性分析表明各凝胶处方的胶凝温度和凝胶强度略有差异,但均能在37℃左右胶凝。最优NE/CS/β-GP/HMPC凝胶处方组成为质量比为3.03%壳聚糖,14.1%β-甘油磷酸钠,HPMC的加入量为103.69 mg/g。该凝胶对PZQ有较好的缓释作用,且无细胞毒性。但当PZQ-NE加入量高于100 mg/g时,则会产生细胞毒性。药动学参数表明,和PZQ-NE相比,PZQ-NE/CS/β-GP/HMPC原位凝胶可明显降低PZQ在兔体内的消除速率,延长驻留时间,提高生物利用度。结论:与PZQ现有制剂相比,PZQ-NE/CS/β-GP/HMPC原位凝胶不仅改善了PZQ的溶解度,延缓了药物释放,提高了PZQ生物利用度,而且无细胞毒性,其理化性质能满足临床应用需求,是PZQ较为理想的缓释递药系统。
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943;R96
【图文】：

高效液相色谱,标准溶液,乳凝,温敏型

PZQ高效液相色谱图：空白对照（a）,5μg/mL标准溶液（b），供试品溶液（c）

溶解度,油相,乳化剂,助乳化剂

图 2-2 PZQ 在各油相中的溶解度（a）和 capryol 90 在各乳化剂中的溶解度（b）。EO：油酸乙酯，IPP：棕榈酸异丙酯，IPM：肉豆蔻酸异丙酯，GTCC：辛酸三酸甘油酯，CO：蓖麻油，RH40：聚氧乙烯氢化蓖麻油。3.2 助乳化剂和 Km 值伪三元相图用于筛选助乳化剂和 Km 值，结果见图 2-3。黑色区域为乳确比较乳区面积，将其进行积分计算并统计大小，结果见图 2-4。由，助乳化剂为 transcutol HP 时乳区面积最大，因此，被选定为助乳化由图 2-4b 可见，2:1 为最佳 Km 值。助乳化剂一方面可增大油水界面流油水界面张力，改变界面曲率，增加碳氢链的流动性，使油相更多的区，这样可使得乳化更加容易甚至是自发性的。另一方面可调整乳化平衡值（HBL），使其与油相的 HBL 值更加接近，从而增加乳化效乳更易于形成并增加其稳定性。Transcutol HP 有二甘醇结构，可与 cre

面积图,助乳化剂,面积,油相

20乳的理化性质纳米乳的热稳定性实验显示，当油相比例超过 22.5 %（浑浊，基于这一结果，选取油相比例不超过 22.5 %的纳，热稳定性和平均粒径测定结果见表 2-2。此结果与 Yu相似，因为油滴越大，纳米乳粒径就越大，所以随油相图 2-4 不同助乳化剂(a)和 S/CoS (b)下的乳区面积。Surfactant：cremophor RH40/tween 20 (1:3，w/w)；TP：transcutol HP。

【相似文献】