新型KCNQ钾通道开放剂的合成、筛选及优选化合物质量标准初步建立

发布时间：2020-07-22 09:55

【摘要】：细胞膜离子通道是重要的药物靶点之一,离子通道的分布及活性,对细胞、组织的兴奋性及功能十分重要,是生理调节的重要因素。人体组织中存在诸多离子通道,每种通道又存在多种亚型,其中钾通道亚型多,功能复杂。KCNQ钾通道属于电压门控Kv7钾通道亚家族,现已证明KCNQ2/3钾通道(M通道)是治疗癫痫的新靶点,已成为药物开发的热点之一。本研究旨在发现结构新颖的高活性、高选择性KCNQ/M通道开放剂,并对其进行合成和质量控制研究为进一步的创新药物开发做好准备。第一部分新型KCNQ钾通道开放剂的合成、筛选目的:设计合成系列KCNQ钾通道开放剂,并对其进行活性筛选从而得到优选化合物;对优选化合物的合成工艺进行优化。方法:1.设计了一个系列的苯甲酰胺化合物,通过取代、还原两步反应得到关键中间体II,中间体II与相应的R不同取代羧酸按1:1当量投料,在盐酸EDC及DMAP条件下,得目标化合物I。2.用基于ICR8000的铷离子流出高通量筛选方法筛选合成化合物的KCNQ通道开放活性。3.对得到的优选化合物2合成规模放大60倍进行多个批次的重复生产,并优化确定其合成工艺参数。结果:共设计合成化合物4个,并进行了结构鉴定;活性筛选结果显示,优选化合物2的KCNQ钾通道开放活性EC_(50)值为0.15±0.04μM;优选化合物合成工艺优化后纯度大于99.0%,产率为82.3±1.8%(n=3)。结论:本部分对一个系列的KCNQ钾通道开放剂进行了初步构效关系研究,得到高活性新药候选化合物1个,并对其进行了放大合成工艺研究,为后续研究打下了基础。第二部分优选化合物质量标准初步建立目的:对优选化合物2的分析对照品进行标定;初步建立化合物2的质量控制方法。方法:亚硝酸钠永停滴定法标定化合物2分析对照品;对化合物2参照《中国药典》进行性状、鉴别和含量测定项研究。结果:所用亚硝酸钠滴定液的滴定度为21.05 mg/mL,亚硝酸钠滴定化合物2,滴定线性良好相关系数R~2为0.9998,最终标定的化合物纯度为99.54%。所建立的HPLC测定化合物2含量方法,全方法学验证符合要求,在0.05~0.4 mg/mL范围内线性关系良好R~2为0.9995,准确度在99.0~100.7%之间。测得的3个放大批次产物的含量分别为99.3%,99.4%和99.3%。结论:本部分内容完成了化合物2分析标准品的标定工作,并在此基础上进行了初步的质量标准研究,为后续研究试药的质量可靠性提供了保证。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914
【图文】：

新型 KCNQ 钾离子通过调节剂的合成与筛前 言Q/M 通道作为抗癫痫的新靶点已经得到了广泛的 KCNQ/M 通道开放剂的探索开发，一直是药物化，迄今发表的文章及专利已经公开了众多系列的钾一），包括本实验开发的具有完全自主知识产权的优选化合物进入了创新药物开发的临床前或临床开

化合物2的磁共振碳谱图

化合物2的红外光谱图

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