Verubecestat以及Eravacycline的合成研究
发布时间：2020-07-28 23:32
【摘要】：本论文包括两个部分,第一部分为BACE(β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,β-淀粉样前体蛋白酶)抑制剂verubecestat的合成研究,第二部分为全合成四环素Eravacycline的合成研究。本文第一部分为BACE抑制剂Verubecestat的合成研究,Verubecesta是由默沙东公司开发,用于治疗早期轻度阿兹海默症的小分子药物,目前处于III期临床阶段。本文通过对现有的合成路线的比较与分析,确定了以2’-氟-5’-硝基苯乙酮为起始原料,在R-叔丁基亚磺酰胺作用下和中间体2不对称加成后脱保护得到(R)-N-甲基-2-甲基-2-氨基-2-(2-氟-5-硝基苯基)丙磺酰胺(5),5经环合,氢化还原后与5-氟-2-吡啶羧酸反应得到中间体9,9在对甲苯磺酸作用下脱保护、碱化制得verubecestat。本文对verubecestat的合成进行了以下研究:1)化合物1的合成,甲胺盐酸盐/碳酸氢钾替代30%甲胺乙醇溶液,收率97.1%;2)化合物3的后处理时采用浓氨水中和过量的四乙氧基钛,结晶收率63.3%,纯度99.0%;3)化合物6的合成,采用异丙醇做溶剂,产物直接析出,操作方便,收率77.2%。4)化合物7的合成,化合物6的溴化氢盐在三乙胺的作用下与BOC酸酐反应,后处理甲醇重结晶后石油醚浆洗去除过量的BOC酸酐,革除了文献的柱层析。5)合成化合物9以二氯甲烷替代吡啶作溶剂,收率83.7%。6)本工艺制备得到的产品相关中间体经MS确证,终产品经~1H-NMR和MS确证,其化学纯度经HPLC测定达99.1%,光学纯度达98.8%。本文第二部分为四环素Eravacycline的合成研究,Eravacycline是由Tetraphase制药公司研发的广谱抗生素,临床上可用于治疗复杂的腹腔感染以及尿路感染。目前处于III期临床阶段,有望成为新一代氟代米诺环素的首个药物。本文参考文献,以3-羟基异VA唑-5-甲酸甲酯为起始原料经过13步反应合成关键中间体2与2-甲基-5-二苄基氨基-6-苄氧基-3-氟苯甲酸苯酯(8)经Michael-Dieckmann环合,氢氟酸脱TBS保护,氢化脱苄基同时异恶唑开环、酰化4步反应生成Eravacycline,总收率37.7%(以化合物2计)。本文对Eravacycline的合成进行了以下研究:1)合成化合物15时,采用酒石酸钠钾替代盐酸除去DIBAL-H,防止胶状物的形成使后处理时操作更简便,收率99.0%2)采用碳酸氢钾无机碱替换醋酸钠有机碱参与反应合成化合物18,反应时间缩短至1.5h,收率82.0%。3)合成化合物2时,以化合物19三步粗品投料,甲醇重结晶,收率为19.5%,纯度达99.7%。4)以N-甲基吡咯烷酮替换乙腈/水混合溶液做溶剂合成Eravacycline,使反应更容易进行,HPLC检测5h反应完全,纯度达82.7%。本工艺制备得到的产品相关中间体经MS确证,终产品经LC-MS确证。
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914
【图文】：
图 1-1：酶裂解β-淀粉样前体蛋白Fig 1-1:Secretase enzymes cleave the amyloid precursor protein（APP）目前已有基因学研究以及动物学实验表明，部分抑制或完全抑制 BACE-1 酶的活性均能降低脑内 Aβ的浓度。β-淀粉样蛋白级联假说的不断完善，侧面推动了治疗阿兹海默症药物 BACE（β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，β-淀粉样前体蛋白酶）抑制剂的发展。1.1.3 BACE（β-淀粉样前体蛋白酶）抑制剂药物控制β-淀粉样蛋白肽的脑内浓度是缓解 AD 患者病理进程的关键因素，靶向淀粉样前体蛋白裂解酶是新药开发的主要方向。但是由于γ-分泌酶抑制剂会引起
图 1-2 Verubecestat 的逆合成分析Fig 1-2 Retrosynthetic analysis of VerubecestatVerubecestat 结构主要由 2-氟-吡啶环，取代的苯环，以及一个多取代成。根据酰胺和噻二嗪环构建的先后，Verubecestat 的合成方法主要 以片段 A 和 5-氟-2-吡啶羧酸缩合后得到，片段 A 经片段 F 构建噻二线 2 以片段 C 和 5-氟-2-吡啶甲酰胺偶联得到，片段 C 经片段 G 制备段 B 构建噻二嗪环得到，片段 B 可由片段 F 或 G 合成。erubecestat 的合成路线rubecestat 合成路线的报道主要有三条，其中每条路线都涉及到关键甲氧基苯基）-N-甲基甲磺酰胺（2）的合成。 合成路线一
图 1-3 Verubecestat 的合成路线一Fig1-3 The first synthetic route of Verubecestat路线一[22、24-25]以对甲氧基苯甲醛为原料，经过氨化还原，甲磺酰化，合 2。2与化合物 3发生不对称亲核加成、脱除保护基得到(R)-N-甲基-2-氨基5-硝基苯基)丙磺酰胺（5），化合物 5 经过 R-扁桃酸拆分得到 5a。5a 经环保护、氢化还原、缩合、脱保护等 5 步反应得到 verubecestat。该条路线，原料易得，共 11 步，路线总收率为 19.2%。.2.2 合成路线二
本文编号：2773595
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914
【图文】：
图 1-1：酶裂解β-淀粉样前体蛋白Fig 1-1:Secretase enzymes cleave the amyloid precursor protein（APP）目前已有基因学研究以及动物学实验表明，部分抑制或完全抑制 BACE-1 酶的活性均能降低脑内 Aβ的浓度。β-淀粉样蛋白级联假说的不断完善，侧面推动了治疗阿兹海默症药物 BACE（β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，β-淀粉样前体蛋白酶）抑制剂的发展。1.1.3 BACE（β-淀粉样前体蛋白酶）抑制剂药物控制β-淀粉样蛋白肽的脑内浓度是缓解 AD 患者病理进程的关键因素，靶向淀粉样前体蛋白裂解酶是新药开发的主要方向。但是由于γ-分泌酶抑制剂会引起
图 1-2 Verubecestat 的逆合成分析Fig 1-2 Retrosynthetic analysis of VerubecestatVerubecestat 结构主要由 2-氟-吡啶环，取代的苯环，以及一个多取代成。根据酰胺和噻二嗪环构建的先后，Verubecestat 的合成方法主要 以片段 A 和 5-氟-2-吡啶羧酸缩合后得到，片段 A 经片段 F 构建噻二线 2 以片段 C 和 5-氟-2-吡啶甲酰胺偶联得到，片段 C 经片段 G 制备段 B 构建噻二嗪环得到，片段 B 可由片段 F 或 G 合成。erubecestat 的合成路线rubecestat 合成路线的报道主要有三条，其中每条路线都涉及到关键甲氧基苯基）-N-甲基甲磺酰胺（2）的合成。 合成路线一
图 1-3 Verubecestat 的合成路线一Fig1-3 The first synthetic route of Verubecestat路线一[22、24-25]以对甲氧基苯甲醛为原料，经过氨化还原，甲磺酰化，合 2。2与化合物 3发生不对称亲核加成、脱除保护基得到(R)-N-甲基-2-氨基5-硝基苯基)丙磺酰胺（5），化合物 5 经过 R-扁桃酸拆分得到 5a。5a 经环保护、氢化还原、缩合、脱保护等 5 步反应得到 verubecestat。该条路线，原料易得，共 11 步，路线总收率为 19.2%。.2.2 合成路线二
【相似文献】
相关期刊论文 前1条
1 饶艳;郭雅俊;朱雪焱;刘相奎;;BACE抑制剂verubecestat的合成[J];中国新药杂志;2017年23期
相关硕士学位论文 前1条
1 饶艳;Verubecestat以及Eravacycline的合成研究[D];中国医药工业研究总院;2018年
本文编号：2773595
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/2773595.html
最近更新
教材专著
