劳拉西泮片关键质量属性研究

发布时间：2020-07-30 17:46

【摘要】：劳拉西泮(Lorazepam)是由美国Wyeth公司开发的苯二氮?类(BZD)镇静催眠药,具有中枢神经镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫等作用,可作为一线抗癫痫持续状态的首选药物,是国家基本药物目录品种。劳拉西泮在临床上应用广泛。虽然临床上使用多年,但缺乏对其质量全面深入地考察。《国家药品安全“十二五”规划》中明确提出了开展仿制药质量与疗效一致性评价,全面提高仿制药质量的任务。本文对劳拉西泮仿制药质量进行了相关研究。本文从影响劳拉西泮片安全性和有效性的关键质量属性出发,通过对其有关物质和体外溶出试验的研究,为该品种的一致性评价工作提供参考。主要研究内容包括以下两部分:一、安全性研究有关物质是药品关键质量属性之一,对药品安全性和质量可控性有着重要影响。1.对ChP现行标准劳拉西泮有关物质检查色谱条件的合理性进行考察,并与USP劳拉西泮有关物质检查色谱方法比较,发现ChP有关物质检查色谱条件在耐用性和专属性方面有一定优势。通过测算USP已知杂质A~E的相对响应因子,证实ChP现行标准劳拉西泮有关物质检查方法中杂质的定量方法合理。2.对劳拉西泮的杂质谱进行了分析研究,考察劳拉西泮原料药在酸、碱、氧化、热以及光照条件下的降解情况,并对各降解产物进行了来源分析及归属。对制剂中发现的两个未知杂质利用相对保留时间和紫外光谱以及LC-MS/MS确证其分别为杂质D、杂质A。结合劳拉西泮的合成路线、降解规律以及制剂中杂质的检出结果,建议在劳拉西泮原料药质量标准中除对ChP规定限度的已知杂质B、C进行控制外,还应对已知杂质A、D、E的限量进行控制;在片剂质量标准中,增加对杂质D的限度控制。3.采用动物实验、细胞实验以及计算机模拟等多种手段考察了劳拉西泮及其已知杂质A~E的毒性。斑马鱼神经毒性试验表明劳拉西泮及其杂质B、杂质C对胚胎发育的毒性大小为:杂质C杂质B劳拉西泮。同时三者能增加SD乳鼠心肌细胞的活力,无显著性差异。通过ADMET Predictor软件预测出劳拉西泮与杂质A~E在致敏性、生殖毒性和基因毒性风险较高。二、有效性研究溶出度是固体制剂的重点评价项目。溶出度不仅可反映产品的内在质量,评价工艺的一致性,而且与生物利用度有一定的相关性。1.考察了国内三家企业劳拉西泮原料药的固有溶出速率,发现三者并无差异。说明国内样品溶出行为的差异与其原料药自身无直接相关性,而与制剂的处方以及生产工艺有关。2.建立了能够区分劳拉西泮片内在质量的体外溶出度方法,溶出度试验条件确定为:溶出装置选择第一法(篮法),转速为50rpm,以pH 6.8缓冲液500ml为溶出介质。3.比较了国内三家企业样品溶出曲线的相似性,以便对不同质量的样品进行科学的比较分析。结果发现国内企业样品的批内均一性以及批间重现性均不好,提示国内企业应提高其生产工艺的稳定性。本文对劳拉西泮片的关键质量属性—有关物质以及溶出度进行了系统深入地研究旨在为今后劳拉西泮仿制药质量与疗效一致性评价工作提供可靠实验数据,并为该品种质量标准的制修订提供依据,以保证标准的科学性和合理性。
【学位授予单位】：中国食品药品检定研究院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R927.1
【图文】：

劳拉西泮,结构式

（二）基本特性劳拉西泮化学名为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮，结构式如图1，分子量为321.16，CAS号为846-49-1。该品为白色或类白色结晶性粉末，无臭；熔点为166~168℃；在乙醇中略溶，在水中几乎不溶（溶解度为80 mg/L）；pKa为11.5。劳拉西泮口服吸收良好、迅速，肌内注射吸收迅速、完全，在体内其3-羟基位与葡萄糖醛酸结合形成水溶性的葡萄糖醛酸盐而代谢失活[2]。主要经肾脏排泄，停药后消除快速。C15H10Cl2N2O23

劳拉西泮,原料合成,路线,企业

H O 杂质B图2 劳拉西泮原料合成路线（A企业）2 制剂处方与工艺劳拉西泮片为普通口服常释制剂，以劳拉西泮为主要活性成分，各生产企业处方组成略有不同，主要差异是所用黏合剂不同。各企业的生产工艺基本一致，均采用湿法制粒压片法。除一家产品是薄膜包衣片外，其它企业产品均为素片。

系统适用性,杂质,劳拉西泮

对药品安全性和质量可控性有着重要影响。因此对有关物质展开研究对提高药物质量及用药安全性有着重要意义。ChP2015 劳拉西泮有关物质检测方法是否能对各种杂质有一定的鉴别能力，是完成其对主药成分(active pharmaceutical ingredient，API)和制剂检查的前提，所以首先对有关物质检查方法进行较为充分的考察。USP 现行版中收载了劳拉西泮的五种已知杂质 A、B、C、D、E，ChP 2015 年版收载了两种已知杂质，即杂质Ⅰ（为 USP 杂质 B）和杂质Ⅱ（为 USP 杂质 C）。ChP 现行质量标准中有关物质项下，系统适用性试验中规定了劳拉西泮与杂质Ⅱ（USP 杂质 C）的分离度（图 3）。在前期工作中进行了 70 批样品有关物质检查，部分样品检出了 1~2个未知杂质。因此对现行质量标准色谱条件下，USP 所收载杂质 A~E 的分离情况有待考察，以便对样品中的未知杂质进行归属。

【参考文献】