3,6二取代吲唑衍生物作为Ⅱ型激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究
发布时间：2020-08-06 21:39
【摘要】：吲唑环由于其特殊的化学结构和生物学特性,而被广泛应用于药物开发中。阿西替尼是已获批上市用于治疗肾细胞癌的含有吲唑环结构的Ⅰ型多靶点激酶抑制剂,除了对VEGFR、c-KIT、PDGFR等已知靶点有抑制活性外,研究表明它对BCR-ABLT315I和c-KIT T670I突变激酶也具有一定抑制活性。基于此,本论文主要围绕克服目前临床上慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠间质瘤(GISTs)的治疗药物出现的耐药突变的关键性问题,从阿西替尼的结构出发,利用吲唑环为母核针对两种不同激酶耐药突变设计合成了两个系列的新型Ⅱ型激酶抑制剂,并对它们进行了抗肿瘤活性的相关研究。第一部分:针对BCR-ABL T315I突变的Ⅱ型激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究目前临床上对伊马替尼用药以后产生的ABL T315I耐药突变的药物仍有很大的需求。通过基于结构的药物设计方法和分子结合模式改变策略,我们从Ⅰ型抑制剂阿西替尼开始,获得了一个新的以吲唑环为母核的Ⅱ型ABL抑制剂CHMFL-ABL-121,其大大提高了对ABL wt和广泛的突变体包括imatinib-gatekeeper突变T315I的抑制活性,对于非活化ABL wt和T315I激酶蛋白分别表现出2 nM和0.2 nM的IC50值,并在低浓度下抑制CML细胞株的增殖,它能够剂量依赖性的抑制BCR-ABL介导的信号通路,将细胞周期阻滞在G0/G1期,并诱导细胞凋亡。在体内研究中,当CHMFL-ABL-121剂量为50 mg//kg/d时,对TEL-ABL T3 15I-BaF3细胞接种的小鼠模型的抑瘤率(TGI)为52%,并且没有观测到明显的毒性。CHMFL-ABL-121在蛋白层次和细胞层次上对ABLT315I耐药突变高度敏感,其良好的体内抗肿瘤效果使其成为抗CML治疗的潜在候选药物,特别是对那些携带多种伊马替尼耐药突变体的患者。第二部分:针对胃肠间质瘤靶点c-KIT耐药性突变T670I的Ⅱ型抑制剂合成及抗肿瘤活性研究虽然伊马替尼作为胃肠间质瘤的一线治疗药物取得了成功,但仍出现了数十种药物获得性耐药突变,其中c-KIT T670I是最常见的突变之一。功能获得突变的c-KIT激酶发挥着至关重要的病理作用,但是c-KIT wt仍有重要的生理功能,抑制c-KIT wt会带来副作用。目前虽然有激酶抑制剂能够克服c-KIT T670I,但没有一种抑制剂能取得对c-KIT wt的选择性。从阿西替尼开始,我们通过片段组合的方法,发现了新型抑制剂CHMFL-KIT-033。它可以选择性抑制c-KIT T670I耐药突变,对c-KIT wt的选择性达到12倍以上,显示了良好的针对c-KIT T670I突变驱动癌症细胞系的(GIST-T1/T670I GIST-5R)抗增殖作用,并且具有可接受的体内PK参数并显示出剂量依耐性的体内抗肿瘤作用。CHMFL-KIT-033是以吲唑环为母核的首个在c-KIT野生型与c-KIT T670I突变之间取得选择性的Ⅱ型激酶抑制剂。本研究为开发c-KIT突变体选择性抑制剂提供了概念性验证,并从理论上验证了c-KIT突变体选择性抑制剂可以提供更好的治疗窗口。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96
【图文】：
酸／苏氨酸，以及双重特异性激酶ｍ。这些激酶由Ｎ？端、Ｃ－端和具有高度保守的逡逑催化作用域组成，Ｎ－端区域主要是由多个Ｐ－折叠而成，而（：＿端区域则主要由（Ｘ－逡逑螺旋组成，催化作用域位于由Ｎ－端和Ｃ－端区域之间（图１．１）。催化区域的核心逡逑结构是由一个小的Ｎ－端区域和一个大的Ｃ－端区域通过一个铰链区相连而构成。逡逑催化结构域能够结合三磷酸腺苷ＡＴＰ和镁离子，催化ＡＴＰ上Ｙ位磷酸转移至蛋逡逑白上，使蛋白处于活化状态。三磷酸腺苷是细胞的能量货币，而激酶是控制能量逡逑转移的媒介并参与调节细胞周期的大部分过程。异常的激酶活动与多种疾病有关，逡逑其可导致激酶活性改变并显著影响细胞信号通路，最终导致细胞完全失去控制。逡逑据统计，约１８０个蛋白激酶的异常与疾病有直接关系，尤其是在癌症的发生发展逡逑过程中。随着癌症生物学中对激酶功能障碍的认识的提升，小分子激酶抑制剂被逡逑开发用于癌症的靶向治疗。这些靶向蛋白酪氨酸激酶的抑制剂代表了一个主要的逡逑癌症治疗方向［ｗ］。逡逑Ｍｍ，逡逑图１．１催化以及铰链区残基构型逡逑在过去的二十年里
酸／苏氨酸，以及双重特异性激酶ｍ。这些激酶由Ｎ？端、Ｃ－端和具有高度保守的逡逑催化作用域组成，Ｎ－端区域主要是由多个Ｐ－折叠而成，而（：＿端区域则主要由（Ｘ－逡逑螺旋组成，催化作用域位于由Ｎ－端和Ｃ－端区域之间（图１．１）。催化区域的核心逡逑结构是由一个小的Ｎ－端区域和一个大的Ｃ－端区域通过一个铰链区相连而构成。逡逑催化结构域能够结合三磷酸腺苷ＡＴＰ和镁离子，催化ＡＴＰ上Ｙ位磷酸转移至蛋逡逑白上，使蛋白处于活化状态。三磷酸腺苷是细胞的能量货币，而激酶是控制能量逡逑转移的媒介并参与调节细胞周期的大部分过程。异常的激酶活动与多种疾病有关，逡逑其可导致激酶活性改变并显著影响细胞信号通路，最终导致细胞完全失去控制。逡逑据统计，约１８０个蛋白激酶的异常与疾病有直接关系，尤其是在癌症的发生发展逡逑过程中。随着癌症生物学中对激酶功能障碍的认识的提升，小分子激酶抑制剂被逡逑开发用于癌症的靶向治疗。这些靶向蛋白酪氨酸激酶的抑制剂代表了一个主要的逡逑癌症治疗方向［ｗ］。逡逑Ｍｍ，逡逑图１．１催化以及铰链区残基构型逡逑在过去的二十年里
Ｎ－ＮＨ逡逑！p哄义希保插澹牛睿簦颍澹悖簦椋睿椋忮义贤迹保范髑婺峤峁瑰义希担龋裕呈芴逵殖莆担巧肥芴搴脱逅厥芴澹且蝗河谥惺嗌窬低持醒脲义洗湍┥疑窬低持鼙叱鱿值模堑鞍着剂芴澹ǎ牵校茫遥┖团涮迕趴乩胱油ǖ厘义希ǎ蹋牵桑茫＃担龋裕呈芴遛卓辜潦怯糜谥瘟苹埔┪镆鸬呐煌碌闹饕侄巍Ｄ壳板义险攵愿冒械愠晒ι鲜械囊┪镏杏辛礁鲆┪锸呛羞胚蚧方峁梗焊窭厩砗脱嗡徇佩义系厮厩恚ㄍ迹保福╁澹郏保梗玻病俊ｅ义希粒危疱义希龋襄义希保冲澹牵颍幔睿椋螅澹颍簦颍铮铄危保村澹桑睿洌椋螅澹颍簦颍铮铄义贤迹保稿澹担龋裕呈芴遛卓辜两峁瑰义夏崂晾ǎ危椋颍幔穑幔颍椋猓┦怯赡扯究⒌恼攵跃巯佘斩姿岷颂蔷酆襄义厦福保玻ǎ校粒遥校焙停校粒遥校玻┑囊种萍粒ㄍ迹保梗╁澹郏玻常玻矗荨＃玻埃保纺昝拦疲模僚计渖襄义鲜杏糜谥瘟仆砥诼殉舶８没衔锸牵玻范〈胚颍没衔镎攵裕校粒遥校焙湾义希校粒遥校插灏械愕腻澹桑茫
本文编号：2783001
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96
【图文】：
酸／苏氨酸，以及双重特异性激酶ｍ。这些激酶由Ｎ？端、Ｃ－端和具有高度保守的逡逑催化作用域组成，Ｎ－端区域主要是由多个Ｐ－折叠而成，而（：＿端区域则主要由（Ｘ－逡逑螺旋组成，催化作用域位于由Ｎ－端和Ｃ－端区域之间（图１．１）。催化区域的核心逡逑结构是由一个小的Ｎ－端区域和一个大的Ｃ－端区域通过一个铰链区相连而构成。逡逑催化结构域能够结合三磷酸腺苷ＡＴＰ和镁离子，催化ＡＴＰ上Ｙ位磷酸转移至蛋逡逑白上，使蛋白处于活化状态。三磷酸腺苷是细胞的能量货币，而激酶是控制能量逡逑转移的媒介并参与调节细胞周期的大部分过程。异常的激酶活动与多种疾病有关，逡逑其可导致激酶活性改变并显著影响细胞信号通路，最终导致细胞完全失去控制。逡逑据统计，约１８０个蛋白激酶的异常与疾病有直接关系，尤其是在癌症的发生发展逡逑过程中。随着癌症生物学中对激酶功能障碍的认识的提升，小分子激酶抑制剂被逡逑开发用于癌症的靶向治疗。这些靶向蛋白酪氨酸激酶的抑制剂代表了一个主要的逡逑癌症治疗方向［ｗ］。逡逑Ｍｍ，逡逑图１．１催化以及铰链区残基构型逡逑在过去的二十年里
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本文编号：2783001
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