PHB-PDMAEMA共载紫杉醇和Bcl-2逆转基因用于耐药性肿瘤细胞的治疗

发布时间：2020-08-07 23:15

【摘要】：在现代社会,癌症患者数量正在迅速增长,癌症已经成为人类健康和生命的重大威胁。目前临床上治疗癌症的手段主要为手术结合化疗的方式。但是,化疗药物通常难以杀伤具有药物耐受性的肿瘤细胞,导致肿瘤细胞富集,引起肿瘤的复发及转移,反而增加肿瘤的恶性程度,往往导致临床化疗效果不佳。因此肿瘤的多药耐药性已经是目前临床治疗上关注的重点。前人的研究发现,恶性肿瘤细胞一方面可以将化疗药物泵出细胞,减少化疗药物在细胞内的富集,另一方面会高表达Bcl-2蛋白,Bcl-2蛋白能够稳定线粒体膜电压、阻止线粒体释放Cyt C(Cytochrome C,细胞色素C),抑制细胞的凋亡。在本篇论文中,我们设计了一系列生物可降解的两亲性嵌段共聚物PHB-PDMAEMA(羟基丁酸-聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基酯),疏水段PHB可以包裹疏水性化疗药物紫杉醇,PHB是一种生物合成的聚羟基链烷酸酯,其降解为β-羟基丁酸酯(HB),β-羟基丁酸酯是人血液的天然成分,所以PHB适用于各种生物医学应用。亲水阳离子片段PDMAEMA吸附带负电的质粒DNA——Nur77/ADBD(除去DNA结合域的Nur77),该质粒表达核受体蛋白Nur77,Nur77可以与线粒体上的Bcl-2蛋白结合,使蛋白结构发生逆转,从而使Bcl-2蛋白从抗凋亡蛋白变成促凋亡蛋白,逆转癌细胞的耐药。实验结果表明,PHB-PDMAEMA系列两亲性嵌段共聚物有自组装形成纳米胶束的能力,可以共同运载紫杉醇和Nur77/△DBD形成药物-基因-多聚物复合胶束。该药物-基因-多聚物复合胶束能够进入肿瘤细胞,Nur77蛋白逆转Bcl-2蛋白,使其从抗凋亡蛋白变成促凋亡蛋白,同时也可以促进紫杉醇在肿瘤细胞中的富集和释放。相对于单纯使用紫杉醇,药物-基因-多聚物复合胶束可以有效地抑制耐药性肿瘤细胞的增殖。这一结果为实现克服耐药性肿瘤提供了新的策略。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96
【图文】：

结合在Ｂｃｌ－２的Ｎ端环状区域，在ＢＨ３和ＢＨ４之间，从而改变了逡逑Ｂｃｌ－２的构象，使Ｂｃｌ－２从一个肿瘤细胞的护卫变成了杀手，促进细胞凋亡［９４＿９６］逡逑（如图１．２所示）。逡逑８逡逑

第一章前言逡逑（ＥＰＲ）富集在肿瘤部位，还能克服由膜蛋白引起的泵耐药性［１１３］。另一方面，逡逑阳离子聚合物可以携带基因进入细胞，为基因治疗提供更有效的可能（如图１．３逡逑所示）。目前，阳离子聚合物ＰＥＩ现在己经是商业化的基因转染试剂，实验室常逡逑用到ＰＥＩ做基因转染的相关实验，但ＰＥＦ有较强的细胞毒性，使临床应用受到了逡逑一定岤制［１０２’１１４］。逡逑氤：，逡逑Ｂｉｏｃｏｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ逦Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ逦Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙ逡逑Ｓｕｒｆａｃｅ邋Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ逦Ｎｏｎａｎｔｉｇｅｎｉｃ逡逑图１．３聚合物作为基因和药物载体的特点逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．３邋Ｔｈｅ邋ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｐｏｌｙｍｅｒ邋ａｓ邋ｇｅｎｅ邋ａｎｄ邋ｄｒｕｇ邋ｃａｒｒｉｅｒ逡逑在此研究背景下，我们充分利用聚合物自身的优点，设计合成了能够共载基逡逑因和化疗药物两亲嵌段聚合物材料，目的是为了一方面可以运载化疗药物紫杉醇逡逑进入细胞，另一方面为了携带Ｂｃｌ－２逆转基因Ｎｕｒ７７进入细胞，使紫杉醇和Ｎｕｒ７７逡逑在细胞内协同作用，有效杀死耐药性细胞。逡逑１．５．１以ＰＨＢ为基础的药物载体逡逑在癌症的诊断以及化学治疗过程中

第二章ＰＨＢ－ＰＤＭＡＥＭＡ的合成及表征逡逑的ＰＨＢ－ＰＤＭＡＥＭＡ，分别为含有一个分支的多聚物ＰＨＢ０１－ＰＤＭＡＥＭＡ，含有逡逑两个分支的多聚物ＰＨＢ０２－ＰＤＭＡＥＭＡ和含有三个分支的多聚物逡逑ＰＨＢ０３－ＰＤＭＡＥＭＡ，不同的嵌段共聚物分别含有不同的分子量的ＰＨＢ和逡逑ＰＤＭＡＥＭＡ邋片段。逡逑ＰＨＢ－ＰＤＭＡＥＭＡ系列嵌段共聚物的合成路线图如图２．１、２．２、２．３所示。逡逑Ｓ逦（ＯＤＢＴ逦曹邋0逡逑

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1 汪晓缘;PHB-PDMAEMA共载紫杉醇和Bcl-2逆转基因用于耐药性肿瘤细胞的治疗[D];厦门大学;2018年

本文编号：2784657