五环三萜类天然产物抗肿瘤新药的开发

发布时间：2020-08-09 00:09

【摘要】：癌症干细胞(cancer stem cells,CSCs)被认为是癌症发生、发展、耐药和复发的根本原因。开发清除CSCs的小分子是药物化学研究的热门方向。然而,可选择性清除CSCs的分子比较少见,缺乏先导化合物是制约靶向CSCs新药研发的重要原因。对天然产物进行结构改造与优化,研究其构效关系,从而获得先导化合物,是新药研发的重要途径之一。据文献报道,天然五环三萜类化合物具有广泛的抗肿瘤活性,另外还具有抗炎、保肝的功效。我课题组前期研究表明,某些含有不饱和双键的天然产物具有清除CSCs的作用。本文以齐墩果酸、熊果酸和甘草次酸的结构为母核,通过半合成修饰得到了60个具有自主知识产权的新颖的化合物,其中包括熊果酸衍生物22个,齐墩果酸衍生物19个,甘草次酸衍生物19个。对这些衍生物进行体外肿瘤细胞增殖活性筛选、肿瘤微球体形成活性筛选,最终得到OA-5、OA-18两个先导化合物具有体外抑制肿瘤的活性,并且能清除癌症干细胞。随后在小鼠荷瘤模型上进行评价,发现OA-5、OA-18具有体内抑制多种肿瘤增殖的效果。通过本课题的研究工作,我们发现2个具有抗CSCs活性的化合物,为进一步开发新型抗CSCs的药物提供了崭新的设计思路。
【学位授予单位】：南开大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R91
【图文】：

图 1.1 迈克尔受体类不可逆共价药物细胞生长因子受体[16]（FGFR）是酪氨酸蛋白激酶中的GFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4，该家族受体激活会亡、容易迁移。靶向 FGFR 的抑制剂研究已经成为新药图 1.2）是 FGFR4 的不可逆抑制剂，2015 年 9 月获得疗肝癌。其结构中的丙烯酰胺弹头与 FGFR 中 ATP 铰

图 1.2 迈克尔受体类不可逆共价药物第三节 天然产物在新药开发中的作用产物在新药开发中的优势物是自然界的生物经过相当长时间的进化与自然选择物, 具有生物多样性、化学多样性和类药性[18]。临床天然产物或它们的衍生物。研究表明，人类十几年研来源于天然产物，抗肿瘤天然产物种类繁多，如黄酮糖类、木脂素类等，从天然产物中获得具有抗肿瘤活的重要手段之一。种类繁多，是新药研发中最大的化合物库。大自然然界中的生物不断产生次级代谢产物，天然产物的

的抗肿瘤天然产物及其衍生物国药剂师 Friedrich Serturner 从罂粟中首次分离出单体化物中发现新药的新篇章，这是从天然产物中获得药用活，人们从植物中提取分离出金鸡纳碱、奎宁、咖啡因、尼可卡因等活性成分。紧接着具有抗肿瘤活性的天然产物clitaxel，图 1.3）是目前公认的非常重要的抗癌药物之一物红豆杉和短叶红豆杉的树皮中分离通过乙醇和蓖麻油谢产物，从结构来看，紫杉醇属于二萜类化合物。它在列腺癌、宫颈癌等癌症中具有极高的疗效。聚合和稳定快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微细胞于细胞周期[29]的 G2/M 期，使癌细胞复制受阻断而 批准了紫杉醇作为治疗卵巢癌的药物上市，后续又有几 1.3）被开发出来。

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本文编号：2786292