哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学和蒙特卡罗模拟

发布时间：2020-08-24 10:56

【摘要】：目的:建立哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学模型,应用蒙特卡罗模拟优化其给药方案,以促进个体化给药。方法:采用高效液相色谱法测定50名肾内科患者静脉滴注哌拉西林-他唑巴坦的血清浓度310例次并收集相关临床指标,运用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立群体药动学模型。采用蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation,MCS)比较哌拉西林他唑巴坦的不同给药方案对不同MIC群体的药效学目标到达。结果:哌拉西林、他唑巴坦的药动学符合一室模型,群体典型值及个体间差异(Between Subject Variability,BSV)分别为:哌拉西林CL/F=13.74 L·h-1,BSV=11.1%;V/F=21.69 L,BSV=8.0%,他唑巴坦CL/F=9.32 L·h-1,BSV=9.11%;V/F=16.0L,BSV=5.28%;固定效应参数中,肌酐清除率对参数有影响。对于MIC值较大的细菌,延长输注的给药方案获得了更高的目标的累积反应分数(CFR)。结论:群体药动学模型和蒙特卡罗模拟,可为调整哌拉西林他唑巴坦的治疗方案提供有效的分析手段。
【图文】：

ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸二氢钠水溶液（ｐＨ６．５）∶乙腈（９０∶１０，Ｖ／Ｖ）；流速：１．０ｍｌ·ｍｉｎ－１；柱温：３０℃；紫外检测波长２２０ｎｍ；进样量２０μｌ。其高效液相色谱图见图１．哌拉西林在６．２５～４００ｍｇ·Ｌ－１，他唑巴坦在１～１００ｍｇ·Ｌ－１的浓度范围内线性关系良好。哌拉西林与他唑巴坦的浓度测定方法回收率分别为（９６．１１±５．１０）％，（１０１．３９±１．６７）％。日内日间误差均小于１０％。图１哌拉西林他唑巴坦的高效液相色谱图Ａ．空白血清；Ｂ．他唑巴坦；Ｃ．哌拉西林Ｆｉｇ１ＨＰＬＣｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓｏｆｂｌａｎｋｓｅｒｕｍ（Ａ）ａｎｄｓｅｒｕｍｓｐｉｋｅｄｗｉｔｈｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ（Ｃ）ａｎｄｔａｚｏｂａｃｔａｍ（Ｂ）Ａ．ｂｌａｎｋｓｅｒｕｍ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ；Ｃ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ１．３．２群体药动学模型的建立（ＮＯＮＭＥＭ程序，ＶｅｒｓｉｏｎⅦ，双精度（ＮＯＮＭＥＭｐｒｏｊｅｃｔｇｒｏｕｐ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））（１）药动学基本结构模型：分别采用静脉给药的一房室模型（ＡＤＶＡＮ１ＴＲＡＮＳ２）、二房室模型（ＡＤＶＡＮ３ＴＲＡＮＳ４）取拟合度最佳者。本文选择目标函数值（ＯＢＪ）较小者即一房室模型为基础ＰＫ模型。模型计算采用一级条件估算算法（ＦｉｒｓｔＯｒ－ｄｅｒＣｏｎｄｉｔｉｏｎａｌＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ＦＯＣＥ）。（２）统计学模型：个体间变异（Ｉｎｔｅｒｉｎｄｉ

图２浓度－时间散点图Ａ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ２ＳｃａｔｔｅｒｐｌｏｔｏｆｔｉｍｅａｎｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ图３哌拉西林他唑巴坦ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．哌拉西林；Ｂ．他唑巴坦Ｆｉｇ３ＰＲＥＤｖｓ．ＯｂｓＡ．ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ；Ｂ．ｔａｚｏｂａｃｔａｍ表２模型拟合过程Ｔａｂ２Ｍｏｄｅｌｆｉｔｔｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ参数模型１基础一室模型模型２ＣＬＣＲ作为ＣＬ的协变量模型３ＷＴ作为Ｖ的协变量模型４ａＣＬＣＲ和ＷＴ分别作为ＣＬ和Ｖ的协变量哌拉西林ＯＦＶｂ１５１１．８２１２２７．３２１２５３．３８１１６５．７３ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－２８４．５（Ｐ＜０．００１）－２５８．４４（Ｐ＜０．０１）－３４６．０９（Ｐ＜０．０１）ＣＬ（％ＲＳＥｄ）２．７２（１０．４）８．９９（４．９４）１４．８（４．０１）９．１４（４．８９）Ｖ（％ＲＳＥｄ）２１．７（１１．２）２２．０（２．８９）１２．１（７．５９）１２．２（７．８０）ＣＬ，θＣＬＣＲ－４．６３（５．８３）－４．６０（５．０７）Ｖ，θＷＴ－－９．５７（８．８４）９．４９（９．１１）ωＣＬ（％）１７０１１．３２８．４１１．１ωＶ（％）１６．６１８．７７．３２７．９９σ（％）５．３６９．１４９．５５９．３２他唑巴坦ＯＦＶｂ８２９．３１７７５．９０３３６．０３２４１．９６ΔＯＦＶ（Ｐ－ｖａｌｕｅｃ）－－５３．４１（Ｐ＜０．００１

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