新型氨基糖苷类抗生素普拉佐米星合成工艺的研究

发布时间：2020-08-26 08:51

【摘要】：细菌普遍存在于我们的生活当中,一克土壤中通常有4000万个细菌,一毫升淡水中有100万个细菌。它与人们的生活息息相关,它造福于人类的同时,也为人类带来了许多疾病。抗生素在细菌感染引起的疾病中起着重要的作用,自1929年第一支抗生素的发现至今,抗生素受到越来越多国家的关注,仅仅过去半个多世纪,近万种抗生素相继问世。目前,抗生素被应用于各类细菌感染中。但是由于广谱抗生素的广泛使用,导致了多药耐药(MDR)阴性菌的出现,而多药耐药阴性菌引起的严重感染无法得到有效治疗,从而严重威胁到人们的健康,因此,人们必须面临多药耐药阴性菌带来的巨大威胁,使得寻找对抗多药耐药革兰氏阴性菌的抗生素迫在眉睫。近年来,美国的Achaogen公司开发了一种新型氨基糖苷类抗生素普拉佐米星(又名:Plazomicin或Zemdri),用于治疗多重耐药性的肠杆菌科菌以及碳青霉烯类抗生素耐药性肠杆菌引起的严重感染。普拉佐米星于2012年获得FDA快速通道资格认定,2014年从FDA获得了以复杂性尿路感染和血液感染为适应症的合格传染病产品(QIDP)认定,2018年6月25日,美国FDA批准普拉佐米星上市,用于患有复杂性尿路感染(cUTI)同时具有有限或无替代治疗选择的成人患者,包括由大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌以及阴沟肠杆菌引起的肾盂肾炎。同时,普拉佐米星对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌导致的血液感染具有很好的疗效,但是由于在一项治疗血液感染的临床研究中缺乏有效性证据,FDA拒绝批准治疗血流感染。普拉佐米星是在西索米星(Sisomicin)基础上进行了化学改造而得,是通过在西索米星1位添加羟基-氨基丁酸(HABA)取代基和在6'位置添加羟乙基取代基而得到的新型氨基糖苷类抗生素。通过对现有的合成路线进行对比分析,选择了一条最优合成路线,该路线以硫酸西索米星为起始原料,第一步,用离子交换树脂去除硫酸基团,第二步,用氯甲酸对硝基苄酯(PNZ-C1)对6'氨基进行保护,第三步,用叔丁氧羰基(Boc)对2',3位氨基进一步保护,第四步,用氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)先对1位氨基进行保护,然后再用Boc酸酐对3”位氨基进行保护,第五步,脱除1位氨基的保护基Fmoc,第六步,1位氨基与HABA发生酰胺缩合,第七步,脱除6'的PNZ保护基,第八步,在6'发生还原胺化,第九步,脱除叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1)和Boc保护基得普拉佐米星,并通过MS、1H NMR和13CNMR对最终结构进行了确认。首先本文对普拉佐米星的合成进行了小试优化,通过使用不同催化剂和反应体系,找到一条价格便宜、收率高、后处理简单的合成方法。本次研究主要体现在以下几个方面,在合成反应的第一步中,用向硫酸西索米星的甲醇溶液中添加无机强碱的方法替代使用离子交换树脂的方法,不仅降低了工业生产成本,也简化了处理方法。在第二步中,调整化合物的投料比以及后处理方式,反应收率由原来的42.70%提升到73.96%。在第四步中,调整投料比并采用了分两次添加保护基团的方法,降低了副产物的产生,使得收率由原来的53.0%提升到70.90%。在第五步中,用二氧六环/氨水/NaOH体系代替原研路线中的二氯甲烷/三-(2-氨基乙基)胺,大大降低了反应成本,同时补加氢氧化钠固体使得产率由33.5%提高到62.19%。改进后的合成路线不需要微波加热,减少了过柱纯化的次数,总收率由原来的0.83%提高到5.07%,此外,改进后的合成路线还简化了实验步骤,使合成成本减少到原来的10%,比原研路线更符合工艺生产。本文对原研路线进行了针对性的筛选优化,并进行了小试放大,最终得到了65g规模的稳定路线,改进后的制备工艺相较于原研路线操作简单,条件温和,可以应用于工业生产。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R978.1
【图文】：

药效动力学,机制,圈出,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

干扰细菌蛋白质正确翻译，从而抑制细菌蛋白质的合成以达到杀死细菌的目的。逡逑它能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶破坏而失去活性，但不能减少分子对逡逑核糖体作用位点的亲和力。其作用机制如图１－３所示，它除了对ＡＡＣ邋（２ｆ）邋－Ｉａ，逡逑－ｌｂ和－Ｉｃ无钝化活性之外，具有钝化所有己知的氨基糖苷类修饰酶的的功能。如逡逑图所示，普拉佐米星６怖羟乙基（圈出，浅灰色）和１－Ｎ－羟基氨基丁酸（圈出，逡逑深灰色）具有钝化ＡＡＣ邋（６＇）邋－Ｉ和－ＩＩ以及阻断ＡＡＣ邋（３），ＡＮＴ邋（２〃）和ＡＰＨ邋（２〃）逡逑的活性。结构中３＇和４＇处缺少轻基可防止ＡＰＨ邋（３＇）和ＡＮＴ邋（４Ｓ邋４〃）对其的钝逡逑化作用。但是它在２＇位的氨基任然裸露，所以它仍易受ＡＡＣ邋（２９邋－Ｉａ，－ｌｂ和－Ｉｃ逡逑的影响ｔ％。普拉佐米星对许多ＭＤＲ革兰氏阴性菌和金黄色葡萄球菌具有很好的逡逑活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离株等。逡逑ＡＡＣＰ）逡逑－ｌａ－ｅ；邋－ｌｌａ．ｂ逡逑－ＩＭａＨＶａ；邋Ｖｉａ逦＿逡逑ＡＡＣ（６＇）－ｌａ－ａｆ逦；逡逑＾邋ｆＫＨｒ逡逑Ｈ２Ｎ＾＾ＮＨ逡逑ｆ。逡逑ＡＮＷ’．Ｈａ逦／逦＼逦＼逡逑－Ｉ邋ｌａ逦：逦＼逦＼逡逑丨＼邋、＇逡逑ＡＰＨ（３｜）－ｌａ，ｂ，ｃ逡逑－ｌｌａ邋ｂ邋ＡＡＣ（２，）－ｌａ，ｂ，ｃ邋ＡＮＴ（２Ｍ）－ｌａ，ｂ逡逑－Ｉｌｉａ逦ＡＰＨ（２＞ｌａ－ｄ逡逑－Ｖｉａ逡逑－Ｖｉｌａ逡逑图１－３普拉佐米星的作用机制图逡逑１．５．３药效动力学研究逡逑在动物实验之后

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