金（Ⅰ）与手性和非手性膦配体共催化α重氮碳酸酯类化合物与苯并环磺酰亚胺的不对称Mannich反应

发布时间：2020-08-27 08:54

【摘要】：苯并环磺酰胺类化合物大多具有良好的生物活性,是许多药物分子的核心结构,多年来一直是药物化学家的研究热点,此外该类化合物还是重要的有机试剂,常用于在复杂结构的有机分子上引入卤素基团,故研究该结构的手性合成,有助于推动该类药物的应用前景,同时对合成化学的发展也有积极作用。本论文首先介绍了苯并环磺酰胺结构的背景信息,包括其作为药物活性分子母核和在有机合成方面的应用。此外针对课题中使用的重氮羰基化合物底物,论文还简要介绍了重氮化合物的背景内容,主要集中在使用过渡金属催化下重氮化合物参与的有机反应,以及常见的重氮卡宾反应类型。最后重点介绍了金催化的常见反映类型,以及其在有机合成中的应用。本课题选择了糖精衍生物结构的苯并环磺酰亚胺底物和重氮羰基化合物作为底物,使用手性配体与非手性配体与金制成催化剂复合物,高效催化不对称Mannich反应,生成带有季碳中心的β-氨基-α-重氮羰基酯类化合物。本课题一共合成得到16个具有手性季碳中心的苯并环磺酰胺衍生物,该反应催化剂使用量低,收率高且立体选择性好(收率高达97%,对映体过量85%)。本课题的创新点之一是根据现有关于金催化的文献报道中,金催化剂的催化特性主要是活化碳碳三键及连烯等不饱和键,即以π-路易斯酸催化特性参与反应。而该课题中介绍了金催化的一种非常罕见的催化模式,该反应过程中金并没有与底物中的不饱和键络合,即在反应过程中体现出σ-路易斯酸的催化特性。创新点之二是该反应中底物的重氮结构仍然保留在产物结构中,反应中并没有生成金属卡宾中间体以及其他副产物,这与常见报道中过渡金属容易破坏重氮结构形成金属卡宾的特性不同,开拓了过渡金属催化反应的新类型。由于重氮基团性质活泼,而该反应的产物苯并环磺酰胺结构中保留了底物的重氮结构,故该产物非常容易通过简单反应就可以转化成常规方法难以合成的复杂结构,为高效合成该类化合物提供了有效途径,包括使用三步一锅法合成药物活性分子spirosuccinimide等。最后,本还通过设计控制实验、原位红外实验和核磁实验对反应机理进行探讨,推测反应机理为金复合物催化剂首先催化重氮羰基化合物产生烯醇化中间体,随后该中间体与苯并环磺酰亚胺发生不对称Mannich反应合成苯并环磺酰胺结构。该方法具有反应底物合成路线简单,原料易得,底物普适性好,反应条件温和等优点,同时具有较高的反应活性和较好的对映选择性。本课题丰富了金催化的反应类型,并为高效合成带有手性季碳中心的苯并环磺酰胺结构提供一种简单有效的方法。
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914
【图文】：

维生素B12,衍生物

重庆大学硕士学位论文如图 1.13 所示）。产物的立体选择性可以通过使用不同的卟啉配体以程中额外添加物来调控。2004 年，该组[23]又利用维生素 B12 的天然，与金属钴络合形成催化剂复合物，成功活化重氮乙酸乙酯与烯烃反式三元环结构，该反应中使用的配体廉价易得，为钴催化剂活化与反应提供了很好的范例（如图 1.14 所示）。

氢谱,样品,滤液,氯化金

4 实验的具体实施部分样品 3 的制备：(S)-BINAP（0.01 mmol，6.3 mg），三苯基膦氯化金（0.01 mmol，5.0 mg），三苯基膦氯化金（0.011 mmol，2.8 mg）室温下在 1.0 mL 氘代氯仿中搅拌 10 分钟，将混合溶液过滤后取滤液，向滤液中加入重氮乙酸乙酯 3a（0.1 mmol，25 μl），加入干燥的磁力搅拌子在室温下搅拌滤液 0.5 小时，然后直接将滤液转移到干燥的核磁管中。样品的氢谱和碳谱均在室温 25℃下完成。

氢谱,样品,重氮乙酸乙酯,碳谱

图 4.7 样品 4 的氢谱分析Figure 4.71H NMR analysis of sample iv样品 5 的制备：重氮乙酸乙酯 3a（0.06 mmol，15 uL）直接加入样品 4 的核磁管中。样品的氢谱和碳谱均在室温 25℃下完成。

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