基于微环境pH调控技术的格列吡嗪缓释片的制备与评价

发布时间：2020-09-09 09:01

　　目前,国内有关微环境pH_M调控技术应用在难溶性药物制剂研究中的报道不多,而此技术成本低、工艺简单、无需特殊的设备的优点,使之在工业生产中具有良好的应用前景。因此,本文以格列吡嗪为模型药物,制备了基于微环境PHM调控技术的格列吡嗪缓释片,并对其释药机理、比格犬体内药动学特征进行研究。本文采用了差示扫描量热法(DSC)、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)、高效液相色谱法(HPLC)评价格列吡嗪与辅料、pH调节剂的相容性。DSC结果显示,格列吡嗪的特征峰约在208°C处,乳糖、硬脂酸镁以及不同的pH调节剂令其特征峰位发生变化,表明它们与格列吡嗪可能不相容;FT-IR结果表明,混合物样品与格列吡嗪的特征吸收条带无明显差别;HPLC分析结果显示10天内格列吡嗪的质量分数及有关物质的含量无明显变化,结果表明,格列吡嗪与辅料及pH调节剂相容。本文制备了格列吡嗪包合物,采用了 DSC与FT-IR对其进行鉴别;在pH1.2及pH6.8介质中,对其溶出速度进行评价。以HPMC为缓释骨架材料,在处方中加入pH调节剂,制备了基于微环境pH调控的格列吡嗪缓释片。实验对影响药物释放的处方内因素进行考察,包括HPMC的粘度、填充剂的种类、pH调节剂的种类和用量。将HPMCK4M、HPMCK100LV、乳糖、MgO、无水磷酸氢钙的用量选择为实验因素,以处方制得的片剂在2 h、8 h、24 h的药物累放量、以及在pH 6.8及pH 1.2两种介质中释药行为相似性(f2,相似因子)为响应指标,采用D-最优混料设计对处方进行了优化。结果表明,优化处方制得的片剂在两种释放介质中的释药行为相似(f2=73.0),药物的释放行为呈pH非依赖。对选定的3个处方的缓释片释药数据采用不同释药模型进行拟合,确定了它们的释药行为符合Higuchi模型,释药机制是扩散与溶蚀两者共同作用的结果,以扩散机制为主,骨架溶蚀为辅。采用酸碱指示剂法对缓释片内部微环境pH_M进行表征;通过缓释片的水化、溶蚀试验确定缓释片的膨胀、溶蚀行为;采用质构仪测定骨架片的凝胶特性,确定了影响药物释放、骨架片水化、溶蚀的原因;主要是由pH调节剂的碱性、及其溶解度的差异所引起的。本文采用LC-MS/MS法测定格列吡嗪在血浆中的浓度,对自制格列吡嗪缓释片进行比格犬体内药动学及体内外相关性研究。实验中,对6条健康成年比格犬体内血药浓度进行测定,实验结果表明,受试制剂的C Omax 945.52士244.45(ng/mL)，Tmax为 3.67±0.82(h),AUC0-36为4773.59±1198.14(ng.h/mL)。方差分析结果表明,格列批V缓释片在组内和组间无明显差异;采用Wagner-Nelson法对格列吡嗪缓释片的体内外相关性进行了研究;结果表明,格列吡嗪缓释片在比格犬体内能缓慢释放,体内外相关性良好。
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943

【参考文献】