以血吸虫TGR为靶标的呋咱衍生物以及青蒿素—呋咱类化合物的设计与合成

发布时间：2020-09-22 15:55

　　血吸虫病是亚洲,非洲,南美洲流行的主要地方性热带疾病之一,是在全世界传播最广泛的寄生虫病之一,但又是最容易被忽视的热带疾病。从发病率和死亡率来看,血吸虫病被认为是传播于人类群体中的最严重的蠕虫病。据估算,全球感染血吸虫病的患者超过两亿人,同时有大约7亿7千9百万个体承受着感染血吸虫病的风险。可以感染人类的血吸虫主要有三种:埃及血吸虫(Schistosoma haematobium)、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)。在中国,日本血吸虫是血吸虫病的主要源头,严重影响了人民的身体健康和社会经济的发展。于上世纪50年代,中国开始了血吸虫病的防治工作。“十三五”全国血吸虫病防治规划提出,血吸虫病的防治工作要从以传播控制为主进入到传播阻断和消除阶段。雄性和雌性血吸虫居住在人类宿主的肠系膜静脉(曼氏血吸虫、日本血吸虫)或者静脉丛(埃及血吸虫)之中,根据种类的不同,每天产下几百到几千的受精卵。许多卵留在了宿主的器官组织之中,从而诱导这些部位发生炎症、肉芽肿瘤以及纤维化。吡喹酮(Praziquantel,PZQ)出现于1972年,是第一个满足WHO要求的驱虫药,可以用来医治所有已知种类的血吸虫病以及对抗部分绦虫和吸虫。这一单一药物被用来治疗和防控血吸虫病已经超过40年,依赖于单一药物来治疗具有全球公共意义的血吸虫病将会促进耐药性的发展和传播,尤其是当下已经发现了对吡喹酮弄具有耐药性的分离株。因此,发展新型的抗血吸虫药物至关重要。生物体连续不断的受到内源性或外源性的活性氧(ROS)攻击。在大多数真核生物内,存在两种主要的体系消除活性氧(ROS)达到解毒目的,硫氧还蛋白(Trx)体系和谷胱甘肽(GSH)体系。然而,通过对曼氏血吸虫进行生化、反向遗传和基因组分析,已证明其体内无谷胱甘肽还原酶和硫氧还蛋白还原酶。一种含硒的多功能酶,硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(thioredoxin glutathione reductase,TGR),维系了虫体内氧化还原的平衡。血吸虫TGR在氧化还原途径上处于关键位置,因此,血吸虫TGR为抗血吸虫病药物设计提供了一个有潜力的靶标。研究者将曼氏血吸虫TGR作为靶标,通过大范围的筛选,发现呋咱(Furoxan)对曼氏血吸虫TGR(SmTGR)有很好的抑制作用,并且能够杀死曼氏血吸虫。进一步的研究证明该化合物对三种主要血吸虫(埃及血吸虫、曼氏血吸虫、日本血吸虫)成虫均有良好的致死作用。随后,有大量的呋咱衍生物被合成出来,并且其中大部分具有值得关注的抗血吸虫作用。青蒿素及其衍生物因其抗疟疾活性而总所周知,但是其也被报道出具有抗血吸虫活性。通常,这一类化合物,与吡喹酮相反,对血吸虫童虫比血吸虫成虫有更高的抗虫活性。结构拼合是设计与研发新型药物先导化合物的重要手段之一。研究者们通过拼合青蒿素与吡喹酮,得到了十分乐观的结果。本篇论文将呋咱(Furoxan)作为先导化合物,以血吸虫TGR为靶标。在本课题组前期工作的基础上,设计并合成了新型醇类、酯类和胺类化合物共37个。同时,通过拼接手段,设计并合成了4个青蒿素-呋咱类新化合物。这些新型化合物的结构通过1H-NMR、13C-NMR以及HRMS确定。这些化合物将被用于测试其对血吸虫TGR的抑制能力以及对血吸虫的杀灭能力。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：

氢键,化合物,分子结构

从图４．５可以看出，化合物４ａ的构型与化合物Ｘ的构型一致，与我们预想的逡逑一样。但是，在氢键分析中，我们并没有看到分子内存在的氢键，而是观察到了逡逑由吡啶环上的氮原子与另一分子中的羟基氢原子形成的分子间的氢键。我们猜测，逡逑在环合的过程中分子内的氢键起到了关键的构型选择的作用，然而当环合过程完逡逑毕后，分子内氢键与分子间氢键的形成存在竞争且倾向于形成分子间氢键。若是逡逑要对分子内氢键的存在以及作用进行更详细的研究，需要另外对化合物Ｘ进行单逡逑晶培养，这也是我们后续要进行的工作之一。逡逑除了构型的选择性，该反应的另一特点便是反应的选择性不高，有多个副产逡逑物。同时目标化合物的收率很低，只有２０％－４０％。另外，副产物与目标化合物极逡逑性相似，分离纯化的难度非常之大。逡逑在我们的前期工作中［５２］，曾根据文献［６１］，使用如下方案进行化合物４ａ的合成：逡逑１．５邋ｍｍｏｌ的化合物３ａ加入５毫升冰醋酸和４．５邋ｍｍｏｌ邋（３当量）亚硝酸钠，水浴６０°Ｃ逡逑密封反应。且曾提到，每次环合底物量不能过多，２００毫克－３００毫克为宜。后处理逡逑

【参考文献】