GS2005滴眼剂的研究

发布时间：2020-09-22 17:11

　　视网膜新生血管性疾病属于眼底疾病的一种,主要包括早产儿视网膜病变,糖尿病视网膜病变以及年龄相关性黄斑变性等,这类疾病严重威胁着婴幼儿和成人的视力健康。严重的早产儿视网膜病变会造成婴幼儿患视力障碍疾病甚至失明,目前治疗早产儿视网膜病变的手段主要包括抗血管内皮生长因子治疗和视网膜光凝手术等,这些治疗方式对于婴幼儿而言都具有一定的局限性,不良反应较多,亟待开发新的早产儿视网膜病变治疗方法。实验研究表明GS2005可减少视网膜和脉络膜的新生血管生成,为提高婴幼儿患者的顺应性和局部药物浓度,本课题利用环糊精的包合作用,采用搅拌法,由自组装方式制备了1.0%GS2005/环糊精混悬滴眼剂。混悬滴眼剂的颗粒可在结膜囊滞留相对较长的时间,且有一定的缓释作用可使泪液中药物处于饱和状态,促进GS2005向眼底输送。本课题以包合率、粒径、沉降体积比、饱和溶解度等指标筛选制剂处方以及制备工艺;利用X射线衍射、红外光谱法、透射电镜、扫描电镜、核磁共振氢谱对制剂进行包合物的表征,并且对滴眼剂进行了质量评价,最后通过氧诱导型视网膜病变小鼠模型对GS2005滴眼剂进行了药效学评价。本课题确定的制剂处方为:GS2005浓度为1.0%(w/v),γCD浓度为18%,氯化钠浓度为0.7%,苯扎氯铵浓度为0.02%,EDTA浓度为0.1%。制备工艺为空白辅料溶液高温灭菌,GS2005过滤除菌,然后在室温下以500 r/min的速度搅拌7 d,最后置于滴眼剂瓶中。GS2005包合物的饱和溶解度比GS2005的溶解度提高了约60倍。对该包合物通过红外光谱法,X射线衍射法进行表征,结果显示包合物确已形成,透射电镜和扫描电镜结果进一步证明了GS2005/γCD包合物的形成,根据核磁共振氢谱的结果推测包合物中γCD与GS2005的包合比可能为2:1。GS2005滴眼剂质量评价结果:含量及粒径均匀,渗透压、pH、沉降体积比均符合滴眼剂要求。药效学实验中小鼠心脏灌注荧光素眼底血管造影和光学相干断层扫描结果显示:治疗组的视网膜新生血管、血管簇的生成显著减少,视网膜血管的生长趋于正常,治疗组修正视网膜评分显著低于模型组和γCD溶液给予组;治疗组视网膜中内核层和外核层的异质性散布减少,改善了视网膜病变程度,治疗组病变视网膜视神经纤维层的厚度显著高于模型组和γCD溶液给予组,并且接近正常组的神经纤维层厚度,证明GS2005滴眼剂可以有效治疗氧诱导型视网膜病变。
【学位单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R943
【部分图文】：

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图 1-1 GS2005 的 COX 和 LOX 代谢途径的示意图[28]图1-2 视网膜病变新生血管簇以及脉络膜病变新生血管簇示意图妊娠期由于子宫内氧浓度低，胎儿视网膜血管生长正常，而早产后视网膜血

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色素上皮细胞(RPE)中氧化应激或缺血再灌注诱导的细胞凋亡[26-27]，如图1-2所示。图 1-1 GS2005 的 COX 和 LOX 代谢途径的示意图[28]图1-2 视网膜病变新生血管簇以及脉络膜病变新生血管簇示意图妊娠期由于子宫内氧浓度低，胎儿视网膜血管生长正常，而早产后视网膜血管由于相对高氧和营养素（例如 GS-1A 和 GS-2A）的缺失而停止生长。随着视网膜的成熟和代谢需求的增加，为了给视网膜提供所需的营养，会导致视网膜刺激 VEGF的表达，从而刺激视网膜病理性新生血管形成，而 GS2005 的代谢产物可以通过两种代谢途径对视网膜病理性新生血管，产生抑制作用和抗炎作用，所以利用 GS2005作为前药制备滴眼剂来治疗早产儿视网膜病变具有科学依据，并且作为滴眼剂可以给患者带来更好的依从性。

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D[42]。精包合物精作为增溶剂形分子，由具有亲水外表面和亲脂性中心腔的吡喃葡萄糖环糊精经常用作增溶剂，因为它们能够增加难溶性药物学和生物学的性质。与其它环糊精一样，γCD 可以通过和其他化合物的溶解度和稳定性，其中 γCD 分子是主体3]。环糊精溶解以及稳定作用的主要机制是形成包合物。与游离的客体和 CD 分子之间处于动态平衡，如图 1-3 所强烈结合的药物的情况下，CD 包合复合物也在不断地形成秒甚至更短的时间。除了包合物络合外，CD 还可以形成物比包合物弱得多，但它们可能在 CD 水溶液中形成胶种药物/ γCD 复合物倾向于在水溶液中形成胶束样结构或被证明是有效的药物递送载体[44]。

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