抑制细胞坏死的RIP1激酶抑制剂的设计、合成与结构优化

发布时间：2020-09-23 06:39

　　 细胞坏死在过去一直被认为是一种意外的、不被控制的细胞死亡方式。但近年来的研究表明,细胞坏死可以通过一系列受控的信号转导通路和执行机制进行,被称为程序性坏死。程序性坏死与许多致命疾病有关,如缺血脑/肾损伤、动脉粥样硬化、心肌梗死、胰腺炎和全身炎症反应综合征等,因此抑制细胞坏死途径可以为治疗这些疾病提供新的机会。目前针对程序性细胞坏死,已经报道了多个具有潜在治疗作用的靶点,包括受体相互作用蛋白1(RIP1)、RIP3以及混合谱系类激酶结构域蛋白(MLKL)。针对各靶点的各类小分子抑制剂也已有报道,其中靶向RIP1激酶的小分子抑制剂进展最为迅速。GSK'481是一种诺华制药公司报道的高效、高选择性的RIP1激酶抑制剂;GSK2982772是由GSK'481优化而来的小分子抑制剂,现已进入二期临床试验中。它们在对灵长类动物与非灵长类的RIP1激酶抑制中均表现出了明显的种属选择性,大大增加了动物实验的研究成本。为解决GSK系列的种属选择性的问题,我们根据已发表文献中阐述的构效关系,设计、合成了 15个全新化合物,命名为α类化合物。但是所合成的15个化合物的活性均低于GSK'481,没有取得预期的成果。随后我们筛选了本课题组合成的1000多个化合物,选出了化合物β1,它具有良好的抗细胞坏死活性。我们以β1为先导化合物进行结构优化得到了 18个全新化合物,称为β类化合物。其中β1,β16,β18,β19在人源HT29细胞系中拥有与Nec-1接近的抗坏死活性,β1与β8在人源HT29细胞系与鼠源L929细胞系中表现出了明显且相近的细胞坏死抑制作用,说明这类新型化合物没有种属差异性,可用于进一步的结构优化和药代动力学研究。化合物针对RIP1激酶抑制活性的测试工作正在进行中。
【学位单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R91
【部分图文】：

时累及多个细胞，造成组织的炎症［４］，进而引发更严重的后果。逡逑１．１．２ＲＩＰ１、ＲＩＰ３激酶介导的细胞坏死信号通路逡逑如图１－１所示，当细胞膜表面的肿瘤坏死因子受体ｌ（ＴＮＦ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋１，ＴＮＦ－Ｒ１）受逡逑到ＴＮＦ的刺激时，ＴＮＦ－Ｒ１信号复合体能够与ＴＮＦ－Ｒ１－相关死亡结构域蛋白［３］和ＲＩＰ１［４］逡逑相互作用。接着ＲＩＰ１募集一些Ｅ３泛素配体，包括ＴＮＦ受体相关因子２邋（ＴＮＦ逡逑ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ邋ｆａｃｔｏｒ邋２，ＴＲＡＦ２）或邋ＴＲＡＦ５邋以及细胞凋亡蛋白抑制剂（ｃｅｌｌｕｌａｒ逡逑ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ邋ｏｆ邋ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ，邋ｃＩＡＰｓ）邋ｃＩＡＰｌ邋和邋ｃＩＡＰ２，由此形成复合物邋Ｉ邋＾５＊８］。逡逑在复合体Ｉ中ＴＲＡＦ２［９，１（＾邋ｃＩＡＰｓ［Ｕ４４］可以推动ＲＩＰ１的多聚泛素化。泛素修饰逡逑的邋ＲＩＰ１邋随后与邋ＩｋＢ邋激酶（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ邋ｏｆ邋ｎｕｃｌｅａｒ邋ｆａｃｔｏｒ邋ｋａｐｐａ－Ｂ邋ｋｉｎａｓｅ，邋ＩＫＫ）［丨５］和邋ＴＡＫ－１邋激逡逑ｉ逡逑

需要ＲＩＰ３激酶和ＭＬＫＬ参与。在不同的动物疾病模型里，ＲＩＰ３激酶缺失或者ＲＩＰ１逡逑激酶抑制的动物表现出了对疾病的抗性，这表明由坏死引起的炎症导致组织损伤，而逡逑这些激酶的抑制剂可能具有治疗潜力。己发表的ＲＩＰ１激酶抑制剂在多种动物实验中逡逑表现了良好的抗坏死活性，但是它们存在代谢稳定性差，或拥有种属选择性等问题，逡逑对进一步的药代动力学研究造成了困难，因此我们希望研宄出活性良好且没有种属选逡逑择性的新型小分子ＲＩＰ１激酶抑制剂。逡逑第一节ＣＸ类化合物设计思想逡逑通过研究ＧＳＫ’４８１与ＲＩＰ１激酶的共晶结构，观察到在其分子骨架片段的内酰胺逡逑处还有一定的空间。同时在抗焦虑药物的结构优化中，将地西泮中的内酰胺变为了一逡逑个其生物电子等排体，三氮唑，得到了药物阿普唑仑。这种改动有效地提高了分子的逡逑活性（ＩＣ５0＝邋２０．６邋ｎＭ邋ｔｏ邋３．３邋ｎＭ），并减轻了副作用。因此我们将ＧＳＫ’４８１的内酰胺环逡逑合起来，也使其变为三氮挫，希望能提高ＧＳＫ’４８１的活性并消除其种属选择性。（图逡逑２－１）逡逑

第二节（３类化合物的合成路线逡逑３．２．１邋Ａ片段的合成逡逑Ａ片段所需化合物均可通过购买获得，结构见图３－２。逡逑ＨＸ0邋ｈＡ／６邋ｊｊＸ逡逑ａｌ逦ａ２逦ａ３逡逑Ｈ0ｏｏ邋ＨＯｕｉ邋ＨＯｉ＾ａＦ逡逑ａ４逦ａ５逦ａ６逦ａ７逡逑图３－２．中间体ａｌ－ａ７的结构逡逑１６逡逑

本文编号：2824985