单硝酸异山梨酯，地芬尼多和盐酸氨溴索的生物等效性研究

发布时间：2020-09-29 11:18

　　仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。仿制药一致性评价对保障公众用药安全,全面提升我国仿制药质量,提高行业整体水平,增强医药产业国际竞争等发挥着不可替代的积极作用。生物等效性试验是评价仿制药与原研药的质量和疗效一致性的重要指标。生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。常见的生物样品有全血、血清、血浆、尿等,基质成分比较复杂,并且生物样品分析具有以下特点:样品量少;含分析物浓度低;内源性物质干扰;个体差异大等。LC-MS/MS法因具有更高的灵敏度和选择性,定量准确度高,预处理方法简便,重现性好的优点,成为生物等效性试验的首选方法。本文第一章为绪论部分,主要介绍本可课题三种药物:单硝酸异山梨酯,地芬尼多和盐酸氨溴索的理化性质,药理作用和药代动力学特点,并且对其生物分析方法进行概述,总结其常用方法的优势与缺陷,并探索其规律与应用趋势。最后,介绍了生物等效性研究,其在仿制药一致性评价工作中的重要作用,并介绍其实验特点与难点。本文第二章介绍了采用LC-MS/MS法测定人血浆中的单硝酸异山梨酯,内容包括方法开发和方法学验证。该方法前处理采用蛋白沉淀法,以单硝酸异山梨酯-13C6为内标,线性范围为20-2000ng/mL(r=0.9996),分析时间为5分钟,批内/批间准确度范围为86.9%～110.7%,批内/批间精密度均在1.1%～11.1%范围内。方法血浆用量少,仅为50 μL,大大提高了临床适用性,为生物等效性试验提供了有效的方法参考。本文第三章介绍了采用LC-MS/MS法测定人血浆中的地芬尼多,内容包括方法开发和方法学验证。该方法采用其同位素地芬尼多-d10为内标,用乙腈沉淀蛋白,分析时间为4分钟,线性范围为1-500 ng/mL(r=0.9982),批内/批间准确度范围86.3%～104.2%,批内/批间精密度均在0.0%～7.4%范围内。该方法具有快速、灵敏、选择性高、血浆用量少的优点。与已发表文献相比,本方法定量下限由4 ng/mL降低为1 ng/mL,且前处理方法简化,分析时间缩短,满足生物等效性试验中大批量样品分析的要求。并且,本方法中血浆用量降低为50μL,降低了受试者的采血负担,提高了临床适用性,为日后的生物等效性研究提供了重要的方法参考。本文第四章介绍了采用LC-MS/MS法测定人血浆中的盐酸氨溴索及其生物等效性研究,内容包括方法开发,方法学验证和试验样品测定。结果显示盐酸氨溴索在2-400 ng/mL(r=0.9993)范围内线性关系良好,批内和批间准确度偏差均小于10.0%,精密度均小于6.0%,基质效应为96.3%。在现有方法中,血浆用量最少的也需100 μL,本法血浆需用量少,大大提高了临床适用性。将该方法应用于人体生物等效性试验,测定6名健康志愿者口服受试制剂和参比制剂后的血药浓度。结果显示,二者AUC0-t、AUC_(0-∞)和C_(max)的90%置信区间均在80.0%～125.0%范围内,说明两种制剂生物等效。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R96
【部分图文】：

结构式,作用机制,异山梨酯,心肌耗氧

是新一代长效硝酸酯抗心绞痛药物，其作用机制与较长［１］。通过释放氮氧化物（ＮＯ）刺激鸟苷酸环化Ｐ），并舒张血管。作用机制主要包括扩张周围静少回心血量，减少左心室舒张末期压力和舒张期冠的小动脉，减少外周阻力和血压，并减少心肌耗氧血区血流重新分布，缓解心绞痛［２］。动脉和静脉血、后负荷，用于抗心力衰竭和缺血性心脏病［３，４］。逡逑异山梨酯首次难以通过肝脏代谢，口服时没有首过。给药后０．５至２小时血浆浓度达到峰值，半衰期续时间为８小时。口服后４８小时内从尿排泄约８１％

结构式

１．３．１理化性质逡逑地芬尼多化学名称为ａ，ａ－二苯基－１－哌啶丁醇，化学式为Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ，结构式逡逑如图１．２所示，质量数为３０９．２０９，性状为白色结晶粉末；无臭。易溶于甲醇，逡逑在乙醇中溶解，略溶于水或氯仿。熔点为２１７－２２２°Ｃ，熔融时同时分解。逡逑ｎ？Ｈ逡逑＿ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２—Ｎ＾逡逑图１．２地芬尼多的结构式逡逑１．３．２药理作用逡逑地芬尼多是一种有效的抗晕止吐药，可以增加椎基底动脉的血流量，扩张逡逑痉挛的血管；调节前庭系统功能，抑制其冲动；抑制呕吐中枢或呕吐化学敏感逡逑区，具有较强的抗眩晕及止吐作用，尤其对内耳前庭和迷路引起的眩晕和呕吐逡逑有效［３６］。地芬尼多通常用于预防由各种原因或疾病引起的头晕、恶心和呕吐，逡逑例如乘车、乘船、乘机时的晕动病等。也用于椎基底动脉供血不足、梅尼埃病逡逑等。此外，地芬尼多具有轻微的外周抗Ｍ胆碱作用，大剂量可降低血压，但没逡逑有明显的不良反应，如镇静，催眠或过度兴奋［３７－３９］。地芬尼多具有强烈的副作逡逑用

盐酸氨溴索,结构式

１．５．１理化性质逡逑盐酸氨溴索的化学名称是反式－４－［（２－氨基－３，５－二溴苄基）氨基］环已醇盐酸盐，逡逑化学式为Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２0ＨＣｌ，结构式如图１．３所示，质量数为４１４．５７。性状为逡逑白色至微黄色结晶粉末；几乎无臭。溶于甲醇，微溶于水，微溶于乙醇。逡逑ｘＴＨ逡逑ｋＪＬ邋Ｈ逦－ＨＣｌ逡逑ｎｈ２逡逑Ｂｒ逡逑图１．３盐酸氨溴索结构式逡逑１．５．逦２药理作用逡逑盐酸氨溴索是一种常用的祛痰药。１９７８年在德国首次上市的盐酸氨溴索片，逡逑出自勃林格殷格翰制药，就是其原研制剂。盐酸氨溴索激活痰－纤毛运输系统，逡逑润滑呼吸道并促进肺表面活性物质的分泌和纤毛运动，减少痰液对呼吸道的粘逡逑连［５（），５１］。它还具有抗氧化和抗炎作用，临床上用于治疗阻塞性肺疾病逡逑（ＣＯＰＤ），如支气管哮喘和慢性支气管炎等［５２＿５４］。此外，最近报道了氨溴索具逡逑有葡糖yL经酰胺酶活性并且在减少细胞中的氧化应激标志物中起作用，显示氨逡逑溴索可能具有治疗帕金森症的潜力％５６］。逡逑１．５．逦３药代动力学特点逡逑口服吸收迅速

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