3D打印技术制备复方卡比多巴双层片的研究

发布时间：2020-09-30 09:03

　　 3D打印技术(3D printing technology)是基于“逐层打印,层层叠加”的原理,结合了三维模型设计数字软件、计算机技术和新材料学等多学科领域的一种新型快速成形技术。具备高灵活性、工艺简单、快速成型等优势,为新型递药系统的研究开发,提供了新的思路与途径。本研究选用工作条件温和的喷墨3D打印机,以卡比多巴与左旋多巴为模型药物,设计了同时具备双相释药效果的复方卡比多巴双层片,即同时包含速释层与缓释层,以起到服药后速释层迅速释药达到有效血药浓度,缓释层缓慢释药维持平稳血药浓度的治疗效果。本文对卡比多巴与左旋多巴的理化性质、溶解度、稳定性及原辅料相容性作了研究,卡比多巴与左旋多巴均易溶于稀酸溶液中,且在稀酸中相对稳定,DSC实验表明辅料与原料药无相互作用。建立高效液相色谱法用于测定卡比多巴与左旋多巴的含量和体外释放度。卡比多巴浓度在5μg/mL~120μg/mL,左旋多巴浓度在20μg/mL~480μg/mL范围内与峰面积呈良好线性关系。左旋多巴的平均回收率为98.90%,卡比多巴的平均回收率为100.34%,RSD值均小于2%。在处方工艺研究中,通过测定粉体堆密度确定打印片的模型参数,测定粉体的临界相对湿度,确定打印工作环境湿度应小于45%。以成型性、崩解时间及溶出度作为评价指标,单因素考察速释层黏合剂种类与用量、稀释剂的种类,最终确定处方量8%PVP k30作为黏合剂,8.6%MCC作为稀释剂;以释放度、成型性为评价指标,筛选缓释层的黏合剂、骨架材料,星点效应面法优化黏合剂与缓释材料的用量,最终确定以处方量13.56%HPMC K4M为缓释骨架材料、6.57%CMC-Na为黏合剂。体外释药实验结果表明制备的复方卡比多巴双层片具有明显的速释与缓释双相释药效果:速释层药物在30min内完全释放,发挥速释效果,继而由缓释层缓慢释药维持约6h而发挥长效作用,药物在1h、3h、6 h的平均累积释药百分率分别为53%、72%、88%;释药曲线模型拟合度较高的为Ritger-Peppas方程,药物释放主要遵循Fick’s扩散释药机制。用环境扫描电镜对所制备的双层片内部结构进行观察,并与直接压片药片进行比较,打印制备获得的药片孔隙较大,进一步阐明了药片的扩散释药机制。复方卡比多巴双层片的质量考察结果表明,其外观性状、含量等均符合要求,平均硬度为20.23N。对双层片进行初步稳定性实验研究,影响因素实验表明高温条件下药物稳定;强光照下药物稍有降解;高湿条件下药片易受潮,颜色变深,外观膨胀,质地变软;加速试验结果中,药片表面颜色变深,出现少许黑斑点,药物含量稍有降低,结果表明药片应注意防潮,保存于阴凉、干燥及避光处。本文应用3D打印技术制备得到的复方卡比多巴双层片,两层药片之间黏结稳定,无层裂现象,体外呈现双相释药效果。与双层压片机制备双层片的工艺相比,3D打印技术制备工艺简便可控,重现性较好,更具灵活性,可用于双层片的制备。
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943;TP391.73
【部分图文】：

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为了提高药物的治疗效果、药物的稳定性以及患者剂的设计在组成和结构的复杂性上的要求也逐渐提高。3D 打D 软件设计结构复杂的模型，具备成型精度高、重复性好、快]。在计算机的辅助下用于制备含有不同释药模式的固体剂型，提高用药的安全性，改善患者用药的顺应性，提高治疗效工艺上难以制备复杂模型的壁垒，为新颖有效的药物制剂的设思路与新途径。目前，在药物制剂领域中，探究应用的 3D 打化技术[22-24]、粉床喷墨打印技术[25-29]、常温物料挤出技术[30-32-33]等。 8 月，美国 FDA 批准了第一个基于 3D 打印技术制备的，用ritam(左乙拉西坦)口服速溶片，采用 Aprecia 公司的 ZipDose3D 1-1）生产得到的药片内部结构疏松多孔，内表面积高，可在的水，进而提高了治疗效果与患者的顺应性。

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图 1-2 3D 喷墨打印技术的工艺流程[81]Fig. 1-2 3D printing process.本文选择卡比多巴与左旋多巴为模型药物，应用 3D 喷墨打印技术，参考相关文献资料[82]，设计具有双相释药系统的复方卡比多巴双层片，以期达到快速释药达到治疗首剂量或者是有效血药浓度；并保持较长时间释药，维持平稳持久的有效血药浓度，以达到能快速缓解帕金森病症状，持久药效的效果。主要研究内容有：（1）复方卡比多巴双层片处方前研究，体外分析方法的建立。（2）复方卡比多巴双层片处方工艺研究，应用单因素考察和星点效应面方法对复方卡比多巴双层片的速释层和缓释层处方进行研究，同时对 3D 打印的打印工艺如铺粉厚度、喷涂次数等工艺参数对于药片成型的影响进行研究，优化片剂处方工艺。（3）复方卡比多巴双层片体外释药特性考察。（4）复方卡比多巴双层片质量考察与初步稳定性研究。

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图 2-1 不同介质中原料药的稳定性Fig2-1. The stability test of carbidopa and levodopa in different dissolution media.2.2.1.4 卡比多巴、左旋多巴与辅料的相容性试验将卡比多巴原料药、左旋多巴原料药、两个混合主药与辅料(MCC、PVPk30、CMC-Na、HPMC K4M、预胶化淀粉)的物理混合物分别进行 DSC 测试，考察卡比多巴、左旋多巴与辅料的相容性，为处方筛选提供依据。精密称取约 10mg 的样品于样品池的空铝坩埚中，均匀铺散在坩埚底部，取另一空铝坩埚作为参考池。按以下测试条件：N2为气氛，升温速率 10℃/min，温度范围 0~500℃进行测试。结果见图 2-2。

【参考文献】