色胺水杨酸类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-10-11 14:50

　　 目的褪黑素具有较为广泛的抗肿瘤活性,其具有下调HIF-1的作用。下调HIF-1可以下调糖酵解过程中的关键酶,如HK和PFK等。因此我们设计将褪黑素上的乙酰基用具有抗肿瘤作用机制的比较多和可以通过下调PFK来降低肿瘤组织的糖酵解水平的阿司匹林来代替,合成具有抑制肿瘤糖酵解作用的色胺水杨酸类衍生物。方法以不同取代基的苯胺为原料,通过亚硝酸钠法合成盐酸苯肼类化合物,再通过环合生成不同取代的色胺衍生物,色胺衍生物再与不同取代基的水杨酸类化合物反应形成酰胺键,得到色胺水杨酸衍生物。所有化合物通过核磁共振氢谱(~1H NMR)、核磁共振碳谱(~(13)C NMR)和质谱(MS)进行了结构确认。通过MTT法检测目标化合物对人乳腺癌细胞系(MCF-7)、人肺癌细胞系(A549)、人肝癌细胞系(HepG2)、人胃癌细胞系(MGC-803)和人宫颈癌细胞系(Hela)的抗增殖活性。通过细胞集落实验和划痕实验考察化合物E20对MGC-803细胞的集落形成能力和细胞迁移能力。采用流式细胞术检测化合物E20对MGC-803细胞凋亡和周期的影响。蛋白质印迹实验检测化合物E20对HIF-1α以及糖酵解相关蛋白HK-2和PFK表达的影响。结果合成并鉴定了36个新型的色胺水杨酸衍生物。大部分色胺水杨酸衍生物具有抗增殖活性,其中化合物E20表现出对人胃癌细胞MGC-803抗增殖活性最好,并能抑制MGC-803细胞集落形成能力和迁移能力,诱导MGC-803细胞凋亡和使细胞周期阻滞于G2/M期。化合物E20下调糖酵解相关蛋白HK-2的表达。结论色胺水杨酸衍生物N-[2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-羟基-3-甲基-苯甲酰胺(E20)是潜在的抗肿瘤候选药,其抗肿瘤活性及机制仍有待进一步的研究。
【学位单位】：南华大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914;R96
【部分图文】：

图 1.1 褪黑素的结构胞水平和动物水平上证实了具有肿瘤阻止人癌细胞生长，如胃癌、乳腺癌癌等癌症[3,4]。物，研究最多的癌症类型是乳腺癌。在T 通过 MT 受体 1（MT 1）诱导的 G（诱导的 ER 转录活性，从而减少 cA他成员的转录，这些成员在癌症信号括阻断 p38 磷酸化和基质金属蛋白酶调节三阴性乳腺癌细胞系（MDA-MBT具有调控细胞膜和细胞内的作用模式种调节可能直接涉及细胞内靶标，也可

图 1.2 阿司匹林（ASA）和水杨酸（SA）的结构司匹林和水杨酸抗肿瘤机制林与其他非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflamma享一种共同的作用机制，即通过抑制环氧合酶（cyclooxy前列腺素类生成的能力。前列腺素类是花生四烯酸（A通过磷脂酶的活性从膜磷脂释放[63,64]。存在两种 COX 同OX-2[65]。两种 COX-同工酶在催化，转录和转录后受到相同的催化活性：i）环氧合酶活性，其将 AA 氧化成前氧化物酶活性，其将 PGG2 还原成不稳定的内过氧化物同工酶是同二聚体，并且每种单体能够结合底物 AA。然配偶体单体转化为将AA转化为PGG2的催化剂的能力而）的作用；然后通过 COX-1 和 COX-2 的过氧化物酶活性

设计的色胺水杨酸衍生物的结构
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本文编号：2836739