齐墩果酸C-3位酰胺基取代衍生物的设计与合成

发布时间：2020-10-13 19:26

　　 癌症已成为当今威胁人类健康的重要因素。根据已掌握的研究和科学实验表明,癌细胞的生长、扩散依赖于特定的生长因子和信号传导通路,抑制该类生长因子或靶向性调控特定信号传导通路可以有效阻止肿瘤细胞的血管新生和增殖,并促进凋亡。药物特异性作用于特定靶点已成为当下治疗癌症的主要措施。Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路,是一条有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路,其中MEK亚细胞蛋白作为ERK(extracellular regulated protein kinases)细胞胞外调节蛋白激酶的上游激酶,已被证明与多种恶性癌症的发生以及恶化有密切关系,例如恶性黑色素瘤、晚期分化型甲状腺癌以及晚期肾癌等均与该通路有关。目前已上市的药物中,司美替尼、索拉非尼、曲美替尼等抗癌药物均是该信号通路中MEK抑制剂。MEK已成为多种癌症治疗的热门靶点。齐墩果酸(oleanolic acid,缩写OA),是一种五环三萜类化合物,在天然植物中储量丰富。OA具有十分广泛的生物活性,如抗肿瘤、抗菌消炎、抗HIV、控制血小板聚集、降血糖以及保肝护肝等疗效。齐墩果酸毒副作用低,极少产生恶性不良反应,因此,被认为是极具有开发潜力的先导化合物药物。已上市药物索拉非尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1/2可逆性抑制剂,主要通过ERK对信号通路中MEK亚细胞蛋白发挥抑制作用,从而影响MAPK通路,实现抑制癌细胞增殖,主要用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。利用药物分子计算机辅助对接模拟测试的方法,证实索拉非尼能够与MEK靶点有较强,较稳定的结合力,具有较好的靶向性。其结构中的酰胺基片段与MEK靶点中的氨基酸残基以氢键结合,提示药物与MEK靶蛋白可产生牢固结合力。据此,猜测酰胺基是索拉非尼对MEK产生靶向性抗肿瘤活性的重要药效基团。OA本身已具备一定的抑制肿瘤细胞血管再生的活性,具有一定的抗癌活性。本课题组利用计算机辅助模拟筛选技术对OA结构进行进一步改造,引入酰胺基片段,以期增强对MEK靶点的特异性结合,进而提升抗肿瘤活性。对筛选出的小分子抑制剂合成并优化,并进行初步的抗肿瘤活性筛选。本文以OA为先导化合物,分别经过酯化、氧化、加成、还原、缩合等反应合成了8个含有酰胺基片段的产物,在反应过程中采用了TLC检测反应终点,产物使用柱层析分离手段进行处理,目标产物结构经过了~1H-NMR和~(13)C NMR确认。本文采用MTT法,选用人肺癌细胞(A549)、人胃癌细胞(SGC7901)和人肝癌细胞(BEL7402)进行齐墩果酸衍生物体外细胞毒活性药理评价,以索拉非尼(Sorafenib)为阳性对照物。结果表明:所测化合物中的IC_(50)值较母体OA显著改善,具有较好的抗肿瘤活性。证明了设计思想的合理性。通过本研究得到了结构新颖和生物学活性突出的齐墩果酸类小分子MEK抑制剂,为肿瘤分子靶向治疗提供了新思路及新方法,为新一代小分子抑制剂和抗癌药物开发奠定基础。
【学位单位】：沈阳化工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：

第二章A 作为先导化合物进行结构修饰，通行氧化反应，使 C-3 位羟基修饰为羰原反应制得中间体 C-3 位氨基-OA 甲成了 8 个不同的拥有共同的基团——非尼等 MEK 抑制剂中的酰胺基片段到提升抗癌疗效的目的。利用 MVD OA 母体，其对接得分获得了明显提iscovery studio 软件中进行小分子配体成的 OA 衍生物中的酰胺基片段能够，提示其与靶蛋白的结合活性已得到用模式如图 2-1，2-2）。

Discovery studio 软件中进行小分子配体与合成的 OA 衍生物中的酰胺基片段能够合，提示其与靶蛋白的结合活性已得到提作用模式如图 2-1，2-2）。图 2-1 齐敦果酸与 MEK 结合模式

3 索拉非尼与 MEK 的结合图像（氨基酸片段展示打分软件能为小分子与靶蛋白的结合能力提供预的 D1～D8化合物分别与 MEK 靶蛋白（PDB Co得分指数，随后利用 Discovery studio 观察分析化（如图 2-3，2-4，2-5）。经过 Discovery studio 的物 D1～D8能够利用与靶蛋白周围的氨基酸牢固结，其与周围结合氨基酸有 AlaA：76，LysA：192，227，SerA：194，GlyA：77，GlnA：153，AspA生物中，它们通过疏水键，π-σ 键，π-alkyl 等与靶靶蛋白的部分氨基酸以氢键的方式结合，这表明
【参考文献】

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本文编号：2839604